[发明专利]一种琥珀酸多西拉敏的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗组胺药物琥珀酸多西拉敏的制备方法。

技术背景

多西拉敏(Doxylamine)是一种作用快，持续短的抗组胺药物，其化学名为N，N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶基)乙氧基]乙胺，结构式如下：

临床上使用其琥珀酸盐，既可作为改善睡眠的药物单独使用，也常用于复方感冒药中作为缓解鼻塞等症状的成分，具有重要的临床使用价值。

本化合物的合成有文献报道，比如中国专利CN102108059A、CN 103524403A、CN 103467365等。

美国药典(如USP35)规定琥珀酸多西拉敏的熔点应为103～108℃，含量应为98.0～101.0％，欧洲药典(如EP7.0)规定琥珀酸多西拉敏的熔点应为103～108℃，含量应为99.0～101.0％。然而，按公开的方法制备得到的琥珀酸多西拉敏熔点均低于103℃：

如CN102108059A中，其说明书中得到的琥珀酸多西拉敏熔点为101～103℃；

CN 103524403 A中实施例中仅提供了制备的琥珀酸多西拉敏的GC纯度数据，未提供熔点、容量法测定含量的数据，经发明人测定按该专利提供的方法制备得到的琥珀酸多西拉敏，其熔点为100.5～102.0℃；

CN 103467365 A中右旋琥珀酸多西拉敏熔点为97.6～98.5℃。

经采用高氯酸非水滴定法测定按这些公开方法制备得到的琥珀酸多西拉敏，它们的含量均低于98％，达不到美国药典或欧洲药典对该药物含量的要求。显然，按这些公开方法制备得到的琥珀酸多西拉敏熔点、含量均不符合相关药典的药品标准要求，无法作为原料药使用。

因此需要研究发明符合药品标准的高纯度琥珀酸多西拉敏的制备方法。

发明内容

为克服现有技术困难和不足，本发明人经大量的试验发现：在琥珀酸多西拉敏粗品的重结晶过程中加入辅助碱，可以制备出熔点、含量符合药品质量标准要求的琥珀酸多西拉敏。

本发明可通过以下步骤实现：

在琥珀酸多西拉敏粗品(熔点低于103℃)，特别是气相色谱(GC)纯度大于98％而熔点在80-103℃的琥珀酸多西拉敏是的重结晶过程中，往溶剂中加入适量的碱作为辅助剂，制备得到熔点在103-108℃、含量大于98％的琥珀酸多西拉敏。

所述步骤中作为辅助剂的碱是无机碱或有机碱，选自但不限于碱金属、碱土金属的无机化合物，碱金属、碱土金属的有机化合物，氨，碱性有机物的一种或多种，特别是氨或氨水、氧化钙、氧化镁、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、磷酸钠、氢化钠、氢化钙、二乙胺、三乙胺、二异丙基胺、吡啶、咪唑、葡萄糖胺、葡甲胺、四丁基溴化铵、三甲基苄基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、甲酸钠、乙酸钠、水杨酸钠、水杨酸钾、N-苯基-N-(2-吡啶基)-N’，N’-二甲基 乙二胺、2-[1-苯基-1-(2-吡啶基)乙氧基]乙醇、N，N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺、N，N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶基)乙氧基]乙胺、2-[(对-氯苯)[2-(二甲氨基)乙胺]吡啶、N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-(2-吡啶基)-N’，N’-二甲基乙二胺中的一种或二种以上的混合物；

所述步骤中作为辅助剂的碱的投料量可以是多西拉敏质量的0.1-100％，优选的是1-50％。

所述步骤中的溶剂指的是可使多西拉敏和琥珀酸成盐、结晶完成的合适的溶剂，可以选自但不限于水、醇、醚、酮、酯、腈、卤代物、砜、亚砜、硫醚、胺、硝基化合物的一种或多种，优选的是水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙二醇、丙二醇、甘油、苯甲醇、丙酮、丁酮、环己酮、乙腈、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、苯甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯的一种或多种。

本发明的效果是：在琥珀酸多西拉敏粗品的重结晶过程中，加入适量的碱作为辅助剂，得到熔点在103-108℃、含量大于98％，符合药品质量标准的琥珀酸多西拉敏，解决了现有公开方法无法制备得到高纯度琥珀酸多西拉敏的缺陷，操作简单、经济，适合于工业生产的。

本文中所述的琥珀酸多西拉敏粗品指的是熔点在80-103℃的琥珀酸多西拉敏，特别是气相色谱(GC)纯度大于98％而熔点在80-103℃的琥珀酸多西拉敏。