[发明专利]一种孟鲁司特的制备方法

说明书

本发明公开了一种孟鲁司特的制备方法。它是将无机碱水溶液降温至0‑10℃，加入1‑(巯基甲基)‑环丙基乙酸，搅拌反应得1‑(巯基甲基)‑环丙基乙酸二阴离子碱溶液；将喹啉二醇类化合物溶于水中，加入无机碱及相转移催化剂搅拌混匀；降温至0‑10℃后加入对甲苯磺酰氯反应得对甲苯磺酸酯化合物溶液，然后加入1‑(巯基甲基)‑环丙基乙酸二阴离子碱溶液，搅拌反应得孟鲁司特的水溶液；再经过后处理得到孟鲁司特固体。该方法工艺简单，反应条件温和，经济环保，且收率高，易于工业生产。

技术领域

本发明涉及一种孟鲁司特的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

孟鲁司特钠(商品名：顺尔宁)由美国默克公司研发，1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市，1999年获得中国国家食品药品监督管理局批准正式上市。孟鲁司特钠是一种口服的白三烯受体拮抗剂，能特异性抑制气道中的半胱氨酰白三烯受体，从而达到改善气道炎症，有效控制哮喘症状，此外还适用于过敏性鼻炎的治疗。

孟鲁司特钠，化学名为：(+)-1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸单钠盐，分子式：C₃₅H₃₅ClNNaO₃S，分子量：608.18，结构式为：

现有技术中关于孟鲁司特钠合成，多以化合物2-[2-[3-(R)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基]丙基苯基]-2-丙醇(以下简称喹啉二醇类化合物)为原料。关于此类合成，现有技术中报道有以下几种途径。

原研加拿大麦克氟罗斯特公司在CN1061407A中公开了该化合物的制备方法，它采用喹啉二醇化合物在二异丙基乙基胺存在下与甲基磺酰氯反应，分离得到中间体2-[2-[3-(R)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-甲基磺酰氧基]丙基苯基]-2-丙醇(以下简称甲磺酸酯化合物)，然后与1-(巯基甲基)-环丙基乙酸甲酯反应后经水解、成盐得到孟鲁司特钠，具体路线如反应方程式1所示。该方法中甲磺酸酯化合物的制备需要在-35℃左右的低温下进行，该反应对生产设备要求较高，大大增加了生产成本。且该甲磺酸酯化合物需于-18℃干燥条件下保存，其对水分和空气都不稳定，特别是如果以固体形式分离，在-10℃以上的温度和副产物盐酸二异丙基乙基胺存在下，会发生不可逆的分子内置换，得到其环醚。因此，该种方法进行大规模生产控制的难度非常大。

CN1139429A中公开了另一种合成孟鲁司特钠的方法，该方法是CN1061407A公开的合成方法的改进方法，该方法首先在有机溶剂中将1-(巯基甲基)-环丙基乙酸与一种锂碱反应生成1-(巯基甲基)-环丙基乙酸二阴离子二锂，然后将二阴离子二锂子化合物与甲磺酸酯化合物反应制备得到孟鲁司特，进一步成盐得到孟鲁司特钠。具体路线反应方程式2所示。该方法中使用的碱性丁基锂试剂危险且昂贵，而且反应混合物中存在的过量丁基锂导致大量副产物，最终降低了产品纯度和产率。

以上所述方法中，对设备要求较高或存在安全隐患，并且在整个合成制备及产物纯化中都使用了多种大量的有机溶剂，其循环回收利用难度大。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种孟鲁司特的制备方法。该方法工艺简单，反应条件温和，经济环保，且收率高，易于工业生产。具体的合成路线如下所示。

本发明的技术方案是：一种孟鲁司特的制备方法，其特征是，

(1)将无机碱水溶液降温至0-10℃，加入1-(巯基甲基)-环丙基乙酸，搅拌反应1-3h，得1-(巯基甲基)-环丙基乙酸二阴离子碱溶液；