[发明专利]一类取代的氨基吡啶类化合物及其制备和用途

说明书

技术领域

本发明涉及具有酪氨酸激酶选择性抑制活性的一类取代的氨基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化合物、其制备方法及其在制备预防或治疗与生物体内和成纤维生长因子受体相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关的疾病，以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物，尤其是用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。

背景技术

成纤维生长因子受体(FGFRs)是一种受体酪氨酸激酶，家族成员有FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4，其基本结构包括胞外区、跨膜区、酪氨酸激酶区，其中胞外区由3个免疫球蛋白样结构域组成，包括一个酸性结构框架，一个膜域和一个分裂期细胞内酪氨酸激酶域。与其他酪氨酸激酶一样，当配体和FGFR结合时，受体发生二聚，形成的三元(FGF-FGFR-HPSG)复合物二聚化使得FGFR的结构发生改变，引起细胞内酪氨酸区域以及末端羧酸部位发生分子内的磷酸化转移，随后连接FGFR受体底物(FRS2α)和磷脂酶C(PLCγ)激活一系列下游信号通路，如Ras/丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路及磷酸肌醇激酶3(PI3K)/Akt通路，进而激发细胞内一些生理过程，如细胞增殖、生存、迁移和血管生成等。

FGFR活化与多种肿瘤的发生发展以及耐药密切相关。FGFRs主要通过染色体易位、基因突变、基因扩增或过度表达这三种机制参与肿瘤的发生。FGFR1基因或其融合基因的染色体易位主要存在于多发性骨髓瘤中；FGFR2和FGFR3突变均在肺鳞状细胞癌中有表达，跨膜区FGFR4Y367C突变使得乳腺癌细胞持续活化；据文献报道，FGFR扩增出现在各种不同癌症中，FGFR1扩增出现在直肠癌、肺癌及肾癌病人中，此外，在约10％的乳腺癌尤其是雌激素受体阳性病人中，FGFR18p11-12位点出现扩增，胃癌和直肠癌患者也表现出FGFR2的扩增，FGFR3扩增在膀胱癌患者中最为常见。因此，靶向FGFR激酶抑制剂的研究在恶性肿瘤治疗上具有非常重要的意义。

近年来以FGFRs为治疗靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)研发已成为抗肿瘤药物研究的热点。一些FGFR抑制剂已进入临床研究阶段，根据其作用范围不同可分为选择性FGFR抑制剂和非选择性FGFR抑制剂。这类抑制剂主要以FGFR胞内激酶域ATP结合位点为靶点抑制FGFR激活，可应用于FGFRs过表达、FGFRs突变或表达FGFR-融合蛋白的肿瘤类型。AZD4547、BGJ398、LY2874455及AL-3810都是目前已进入临床，抗肿瘤活性强的选择性FGFR抑制剂。据文献报道，AZD-4547、BGJ-398、AL-3810是FGFR1-3的强效抑制剂，而LY2874455是一个pan-FGFR抑制剂(作用于FGFR1-4)。

由于PDGFRs、VEGFRs和FGFRs激酶域结构高度相似，大多数FGFR TKI同时具有抑制PDGFR、VEGFR的活性，因而FGFR抑制剂具有较大毒副作用，FGFR的抑制剂研发仍面临很大的挑战。在结构方面，FGFR抑制剂的结构种类非常有限。

综上所述，本领域还需要开发具有新型结构的FGFR抑制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一类结构新颖，且具有优异活性的FGFR激酶抑制剂。

本发明的第一方面，提供了一种如下式所示的式I化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

X选自下组：CH或N；

环A可选自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基，其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基、卤素、卤代C1-C8烷基；

R₁选自-CONHR₃、-COOR₃；

R₂选自下组：取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的C1-C8烷氨基，-NHCOR₃；其中，所述的取代指基团进一步被一个或多个选自下组的取代基取代：C1-C8烷基，羟基，羟基C1-C8烷基，-COOR₃，氨基取代的C3-C10环烷基，未取代或被一个或多个卤素原子、羟基或C1-C8烷基取代的4-10元杂环烷基；

R₃选自氢、C1-C8烷基，C2-C10烯基。