[发明专利]17α-羟基-3-氧代-γ-内酯-孕甾-4-烯-（7α，9α）-二羧酸内酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种依普利酮7，9位内酯化副产物的制备方法，尤其涉及一种17α-羟 基-3-氧代-γ-内酯-孕甾-4-烯-（7α，9α）-二羧酸内酯的制备方法。

背景技术

依普利酮是选择性醛固酮受体拮抗药，它只作用于盐皮质激素受体，而不作用于 雄激素和孕酮受体。依普利酮在治疗高血压和其他心血管疾病等领域应用很广泛，特别用 于治疗高血压。17α-羟基-3-氧代-γ-内酯-孕甾-4-烯-（7α，9α）-二羧酸内酯是依普利酮7， 9位内酯化的副产物，其化学结构式如下：

。

欧洲药典（EP8.0）中将该物质作为依普利酮杂质收载，但是，该物质在依普利酮反 应过程中的含量为1~4%，分离纯化比较困难。公布号为EP1223174的欧洲专利中描述了一个 从反应液中分离该物质的方法，需要经过两次制备液相的分离才能得到纯度较高的该物 质，总收率为3.24%。可见，该方法从反应液中分离该物质效率很低。通过文献检索，没有发 现该物质的合成工艺的报道。因此，有必要对该物质的合成工艺进行研究。

发明内容

本发明的目的是为解决目前用于制备17α-羟基-3-氧代-γ-内酯-孕甾-4-烯-（7 α，9α）-二羧酸内酯的方法工艺复杂，效率低的技术问题。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种17α-羟基-3-氧代-γ-内酯-孕甾-4-烯- （7α，9α）-二羧酸内酯的制备方法，包括如下步骤：

（1）合成化合物II：

使溶于溶剂的化合物I和甲烷磺酰氯在缚酸剂的作用下进行11位羟基的磺酰化反应， 得到化合物II，化学反应式为：

；

上述反应方程式中，I为化合物I的结构式，II为化合物II的结构式；

（2）合成目标化合物：

在溶剂中加入所述化合物II和无机碱，反应得到目标化合物17α-羟基-3-氧代-γ-内 酯-孕甾-4-烯-（7α，9α）-二羧酸内酯，反应方程式为：

；

上述反应方程式中，II为化合物II的结构式，A为目标化合物17α-羟基-3-氧代-γ-内 酯-孕甾-4-烯-（7α，9α）-二羧酸内酯的结构式；

（3）纯化目标化合物：

依次通过以下两个对所述目标化合物进行纯化：

工序1：对所述目标化合物进行重结晶；

工序2：对重结晶后的所述目标化合物进行柱层析。

进一步地，步骤（1）中所述磺酰化反应的反应温度为-10℃～25℃，反应时间为0.5 ～2小时。。

进一步地，步骤（1）中所述化合物I与甲烷磺酰氯、缚酸剂的摩尔比为1.0:1.0~ 1.8:1.4~2.0。

进一步地，步骤（1）中所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮和乙酸乙酯中的一种。

进一步地，步骤（1）中所述溶剂为二氯甲烷。

进一步地，步骤（1）中所述缚酸剂为三乙胺或吡啶。

进一步地，步骤（2）中所述反应的温度为80℃～120℃，反应时间为2～6小时。

进一步地，步骤（2）中所述化合物II与无机碱的摩尔比为1.0:2.8~3.2。

进一步地，步骤（2）中所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠和乙酸钾中的一 种。

进一步地，步骤（2）中所述无机碱为乙酸钠。

进一步地，步骤（2）中所述溶剂为乙酸、甲酸、乙酸/水（体积比1:3～5）和甲酸/水 （体积比1:3～5）中的一种。

进一步地，步骤（2）中所述溶剂为乙酸/水（体积比1:3～5）。

进一步地，步骤（3）中所述工序1中，用甲醇、乙酸乙酯和丙酮中的一种进行重结晶 纯化。

进一步地，步骤（3）中所述工序2中，固定相采用200-300目的中性硅胶，流动相采 用石油醚-乙酸乙酯，所述柱层析的梯度洗脱条件如下：

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本发明的制备方法工艺简单，仅通过两步合成及纯化即可制得目标产物，制备效 率高；通过本发明所述方法制备得到的17α-羟基-3-氧代-γ-内酯-孕甾-4-烯-（7α，9α）-二 羧酸内酯的纯度＞96%，可以作为依普利酮质量控制的对照品，从而更好地控制依普利酮的 质量，并适合规模化工业生产。

附图说明