[发明专利]一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术的盐酸头孢甲肟新晶型化合物及制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种采用粒子过程晶体产品分子组装与 形态优化技术的盐酸头孢甲肟新晶型化合物及制剂。

背景技术

盐酸头孢甲肟，其化学名称为：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧 亚氨基乙酰氨基]-3-[[1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双 环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐(2:1)，分子式：C₁₆H₁₇N₉O₅S₃·1/2HC1，分子量： 529.79，结构式为：

盐酸头孢甲肟为日本武田公司研制开发的第三代头孢菌素，1983年在日本 首次上市，是一种广谱抗生素，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作 用。

关于盐酸头孢甲肟的合成方法，根据文献报道，主要以7-ACA为原料，(1) 先3位缩合，再7位缩合；(2)先7位缩合，再3位缩合。目前市场上采用上述 方法制备的盐酸头孢甲肟，其纯度较差，色级不好，稳定性差，从而影响了其制 剂质量。

盐酸头孢甲肟常规晶型的稳定性较差，对热、偏酸环境、偏碱环境均不稳定， 表现在外观易变色、含量降低、出现降解产物等问题。解决这个问题必须研发新 型结晶生产技术，以优化溶剂、温度、反应时间、添加剂等过程工艺参数，使结 晶在适合的条件下进行，从而保证产品的质量。

本发明主要针对盐酸头孢甲肟存在的以上问题，对晶体形成过程中溶剂、温 度、外力、添加剂等因素充分考察的基础上，采用粒子过程晶体产品分子组装与 形态优化技术得到了一种纯度高、色级好、流动性好、稳定性好的盐酸头孢甲肟 新晶型化合物，该合成步骤较以往的制备过程更注重合成过程中的试剂及参数的 控制，步骤简单，使用的原料等均为价格便宜、无毒或低毒产品，适于工业化规 模生产。利用本发明中所述的化合物制成的制剂，较以往制剂具有更好的稳定性。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种盐酸头孢甲肟新晶型化合物，该化合物采 用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术制备而来，具有纯度高、色级好、 稳定性好的特点。

本发明所述的盐酸头孢甲肟新晶型化合物用X射线粉末衍射测定，以2θ 衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.25°±0.2°，13.04°±0.2°，14.31°±0.2°， 17.21°±0.2°，18.18°±0.2°，19.95°±0.2°，22.77°±0.2°，23.76°±0.2°，25.88°±0.2°， 29.19°±0.2°处显示特征衍射峰，如附图1所示。

本发明所述的盐酸头孢甲肟新晶型化合物制备包括下列步骤：

(1)将二氯甲烷、乙醇、(6R,7R)-7-氨基-3-[[(1-甲基-1-H-四氮唑-5-基)硫代] 甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐(7-ATCA·HCl)和 三乙胺混合反应，加入2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯 (AE活性酯)，水萃取，合并水相，活性炭脱色，收集滤液，用盐酸调节pH值， 过滤，洗涤，真空干燥，得盐酸头孢甲肟粗品。

(2)将盐酸头孢甲肟粗品溶于水中，缓慢加入碱液，搅拌反应，调节pH， 活性炭脱色，过滤，收集滤液。将滤液滴加入丙酮、纯化水和浓盐酸的混合溶液 中，反应结束，活性炭脱色，过滤，滤液中加NaHCO₃溶液和注射用水，搅拌养 晶，过滤，洗涤，干燥，得精制的盐酸头孢甲肟。

优选地，上述制备方法中，所述的7-ATCA·HCl与AE活性酯的重量比为 1:1～1:3。更优选地，重量比为1:2。

优选地，上述制备方法中，所述的步骤(1)中所述的盐酸浓度为5～8mol/L。 更优选地，盐酸浓度为6mol/L。

优选地，上述制备方法中，所述的步骤(1)中所述的盐酸调节的pH为1～3。 更优选地，pH为2.5。

优选地，上述制备方法中，所述的步骤(2)中所述的碱液为8～12％的碳酸 氢钠水溶液。更优选地，碱液为10％的碳酸氢钠水溶液。

优选地，上述制备方法中，所述的步骤(2)中所述的碱液调节的pH为6～8。 更优选地，pH为7.0。