[发明专利]一种用于合成BET蛋白抑制剂的关键中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于合成BET蛋白抑制剂，特别是抑制BRD4的5-芳基三唑并氮杂的关键中间体的合成方法，更进一步的说是1-R₂取代-4,5-二氢-6H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并氮杂-6-酮的合成方法，本发明属于有机合成领域。

背景技术

BET蛋白家族是BRD蛋白家族的第2类，包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。研究显示，BET蛋白与组蛋白的乙酰化赖氨酸结合，调节与细胞周期和细胞生长相关的基因转录。人类许多疾病的发生都与BET蛋白有着密切的关系，研究发现，在造血系统肿瘤包括AML、Burkitt淋巴瘤、多发性骨髓瘤以及B细胞急性淋巴性白血病的模型中，通过干扰BRD4与癌基因MYC的结合可以抑制MYC的表达。因此，BET蛋白家族由于在抗炎和抗肿瘤方面的潜在价值，已日益成为表观遗传领域内的重要靶标之一。

拜耳公司开发了一种新的BET蛋白抑制剂5-芳基三唑并氮杂衍生物(WO2014048945A1)，其结构如下式I所示，对多发性骨髓瘤模型有效，对BRD4(1)的抑制活性有显著的提高，能够阻止BET蛋白(特别是BRD4)与乙酰化组织蛋白4肽之间的相互作用，抑制癌症和肿瘤细胞的生长。

下式结构II所示的化合物1-R₂取代-4,5-二氢-6H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并氮杂-6-酮，是制备BET蛋白抑制剂的关键中间体。

对于关键中间体化合物II的合成只有WO2014048945A1进行了报道，如下式所示。由已知化合物苯并氮杂二酮与劳森试剂反应得到硫代内酰胺化合物II-2，再与式II-3所示的酰肼反应生成三唑环得到关键中间体II。化合物II-2和化合物II-3反应时，存在6位羰基基团被转化为酰腙的副反应，且由化合物II-4关环制备化合物II时，以正丁醇为溶剂，需要在150℃的高温下搅拌16小时，反应条件苛刻，操作量较小，毫克级别至24g级别，收率低(自化合物II-2至化合物II两步收率13.9％-44％)，且均采用硅胶柱层析方法对化合物II进行纯化，显然不适合工业放大生产。

综上所述，目前报道的BET蛋白抑制剂5-芳基三唑并氮杂衍生物I的关键中间体II的合成路线存在着反应条件苛刻，收率低，纯化繁琐等制约其放大生产的因素。工艺化生产中非常需要高效、简便的方法制备中间体II，用于制备BET蛋白质抑制剂I。

发明内容

本发明的目的是提供一种BET蛋白抑制剂5-芳基三唑并氮杂衍生物的中间体的合成方法，进一步的说是1-R₂取代-4,5-二氢-6H-[1,2,4]三唑并 [4,3-a][1]苯并氮杂-6-酮化合物II的合成方法。

其中，R₁表示氢、羟基、取代或非取代的C₁-C₆的烷基、取代或非取代的C₃-C₈-环烷基，取代或非取代的C₁-C₆的烷氧基，取代或非取代的C₃-C₈的杂环烷基、卤素(在此指氟、氯、溴、碘)等，优选为氢、甲氧基、溴、3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基、三氟甲氧基；R₂表示氢、C₁-C₆-烷基或—NR₅R₆，优选为甲基，其中R₅、R₆彼此独立地表示氢或相同的或不同的取代或非取代的C₁-C₆-烷基。

下面更具体地描述本发明的制备方法。然而，应理解，本发明并不局限于以下所给出的具体反应条件(如溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等)。

本发明的制备方法可用以下流程表示：

1.化合物1在碱性条件下，在有机溶剂中，与甲基化试剂反应，制备化合物2，

其中，R₁定义如前；所述碱选自碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾等无机碱，或者钠氢，叔丁醇钠，叔丁醇钾，甲醇钠，三乙胺，DBU，吡啶，DIEA等有机碱，优选为碳酸钾，碳酸钠；所述碱与化合物1当量比1～3:1，优选为2:1；