[发明专利]一种用于合成BET蛋白抑制剂的关键中间体的合成方法

权利要求书

1.一种1-R₂取代-4,5-二氢-6H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并氮杂-6-酮的合成方法，其特征在于包含下列步骤：

步骤1，化合物1在碱性条件下，在有机溶剂中，与甲基化试剂反应，制备化合物2，

步骤2，化合物2在有机溶剂中，与化合物3反应制备化合物4，

步骤3，化合物4在酸性条件下，在有机溶剂中关环制备化合物II，

其中，R₁选自氢、羟基、取代或非取代的C₁-C₆的烷基、取代或非取代的C₃-C₈-环烷基，取代或非取代的C₁-C₆的烷氧基，取代或非取代的C₃-C₈的杂环烷基、卤素；R₂选自氢、C₁-C₆-烷基或—NR₅R₆，所述R₅、R₆彼此独立地表示氢或相同的或不同的取代或非取代的C₁-C₆-烷基。

2.如权利要求1所述合成方法，其特征在于，R₁选自氢、甲氧基、三氟甲氧基，R₂为甲基。

3.如权利要求1或2所述合成方法，其特征在于，步骤1中，所述碱选自碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，或者钠氢，叔丁醇钠，叔丁醇钾，甲醇钠，三乙胺，DBU，吡啶，DIEA。

4.如权利要求3所述合成方法，其特征在于，所述碱与化合物1当量比1～3:1。

5.如权利要求1或2所述合成方法，其特征在于，步骤1中，所述的甲基化试剂选自碘甲烷，硫酸二甲酯，碳酸二甲酯，甲磺酸甲酯，三氟甲烷磺酸甲酯。

6.如权利要求5所述合成方法，其特征在于，所述甲基化试剂与化合物1当量比为1～2:1。

7.如权利要求1或2所述合成方法，其特征在于，步骤1中所述的有机溶剂选自甲醇，乙醇，丙酮，二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈，乙醚，苯，甲苯，DMF，DMAC，DMSO或上述溶剂的任意组合。

8.如权利要求1或2所述合成方法，其特征在于，步骤2中，所述有机溶剂选自甲醇，乙醇，正丁醇，异丙醇，甲苯，二乙二醇二甲醚，DMF或上述溶剂的任意组合；化合物3和化合物2的当量比为1.5～3.5:1。

9.如权利要求1或2所述合成方法，其特征在于，步骤3中，所述酸选自醋酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，盐酸，樟脑磺酸；所述有机溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，四氢呋喃，DMF，甲苯，二甲苯，1,2-二氯乙烷，二氧六环，醋酸，三氟乙酸，盐酸或上述溶剂的任意组合。

10.如权利要求1或2所述合成方法，其特征在于，步骤3中，反应结束后，还包括以下处理步骤：真空条件下浓缩反应液，降至室温后，加入甲基叔丁基醚和石油醚混合溶剂，过滤析出的固体后，在异丙醇中重结晶以得到纯品固体化合物II。