[发明专利]一种以乳清酸为原料制备5-氨基-1;2二氢吡唑-3-酮的方法

说明书

本发明公开了一种以乳清酸为原料制备5‑氨基‑1,2二氢吡唑‑3‑酮的方法，属于药物中间体合成领域。该方法以乳清酸为原料，先是与水合肼反应生成5‑氧‑2,5二氢吡唑‑3‑羧酸；再以三乙胺作碱，5‑氧‑2,5二氢吡唑‑3‑羧酸与叠氮磷酸二苯酯反应，发生Curtis重排，水解后生成5‑氨基‑1,2二氢吡唑‑3‑酮。本发明以廉价易得的天然物质为原料，不使用强碱，副产物安全；同时工艺选择合理，设备要求低，操作简单，产率高，总收率可达83％，易于放大，适于大规模制备5‑氨基‑1,2二氢吡唑‑3‑酮。

技术领域

本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种从乳清酸制备5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮的合成方法。

背景技术

乳清酸的化学名称为脲嘧啶-6-羧酸，是一种生物内源性物质。

氨基取代的吡唑化合物是一类非常有用的药物中间体，5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮在合成含氮的稠环芳香化合物方面具有广泛的应用。通过缩合环化反应，所得化合物表现出多种生物活性，并且在医学上可用于PET成像(Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters,2013,23(4),1017-1021)。此外，5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮也是一种丙氨酸消旋酶的抑制剂。

5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮通常由氰基乙酰肼在强碱性条件下发生环化反应制得。但是，该方法存在缺陷—氰基乙酰肼在强碱性环境中不稳定，尤其会发生水解反应，这大大地影响了目标产物的收率和质量，需要改进。强碱性条件也对设备有一定要求。

试剂和条件：(III)氢氧化钠，乙醇。该方法收率为50％左右。

发明内容

本发明的目的是提供一种高效、具备大规模制备价值的5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮的合成方法，以期解决现有5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮制备方法中存在的副反应、收率低、强碱性环境等技术问题。

为了实现上述技术目的，本发明是通过以下技术方案予以实现的。

本发明描述一种以乳清酸为原料制备5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮的方法，具体包括如下步骤：

(1)将水合肼与反应溶剂加入反应瓶中，将温度升至30～120℃，分3～5次加入乳清酸，待反应物逐渐溶解，搅拌3～6小时，降温至室温；加入饱和氯化铵水溶液后，收集析出的白色固体，干燥，得到5-羟基吡唑-4-羧酸；

所述步骤(1)中乳清酸与水合肼的摩尔比为1∶3～9；

所述步骤(1)的反应溶剂为水、乙醇或N，N-二甲基甲酰胺；

(2)将反应溶剂、三乙胺和步骤(1)得到的5-羟基吡唑-4-羧酸加入反应瓶中，将体系温度升至45～110℃，分3～5次加入叠氮磷酸二苯酯，搅拌4～6小时，降温至室温；反应结束后加入氯化铵水溶液；浓缩反应液，加入饱和氯化铵水溶液后，收集析出的白色固体，干燥，得到5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮；

所述步骤(2)中5-羟基吡唑-4-羧酸∶三乙胺∶叠氮磷酸二苯酯的摩尔比为1∶1.5～2∶1.2～1.5；

所述步骤(2)的反应溶剂为四氢呋喃、甲苯或正己烷。

进一步的，所述步骤(1)中：乳清酸与水合肼的摩尔比为1∶5；反应溶剂为水；所述步骤(2)中：5-羟基吡唑-4-羧酸∶三乙胺∶叠氮磷酸二苯酯的摩尔比为1∶2∶1.5；反应溶剂为甲苯。

本发明的制备方法原理是：以乳清酸为原料，1)与水合肼反应生成5-羟基吡唑-4-羧酸；2)三乙胺作碱，5-羟基吡唑-4-羧酸与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)反应，发生Curtis重排，水解后生成5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮。

反应式如下：