[发明专利]一种TLR7激动剂的马来酸盐、其晶型C、晶型D、晶型E、制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种TLR7激动剂的马来酸盐、其制备方法、包含该盐的药物组合物以及该盐的医药用途，本发明还涉及上述盐的晶型C、晶型D、晶型E、它们的制备方法、包含所述晶型的结晶组合物、包含所述晶型或结晶组合物的药物组合物以及它们的医药用途。

背景技术

Toll样受体表达于多种免疫细胞。Toll样受体识别高度保守结构基序：由微生物病原体表达的病原体相关的微生物模式(PAMP)或由坏死细胞释放的损伤相关分子模式(DAMP)。通过相应的病原体相关的微生物模式(PAMP)或损伤相关分子模式(DAMP)刺激Toll样受体引发信号级联导致转录因子如AP-1、NF-κB和干扰素调节因子(脉冲响应函数)的激活。这导致多种细胞反应，包括生产干扰素，促炎性细胞因子和效应细胞因子，从而产生免疫应答。迄今为止哺乳动物中有13种Toll样受体已被发现。Toll样受体1、2、4、5和6主要表达在细胞表面上，Toll样受体3、7、8和9表达在内体中。不同的Toll样受体识别不同病原体衍生的配体。对于Toll样受体7(TLR7)，它主要是由浆细胞样树突细胞(pDC)表达和配体识别而诱导干扰素α(IFN-α)的分泌。Toll样受体7(TLR7)和Toll样受体8(TLR8)高度同源。因此TLR7配体，在大多数情况下也是TLR8配体。TLR8刺激主要诱导产生细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和趋化因子。干扰素α是治疗慢性乙型肝炎或丙型肝炎的主要药物之一，而TNF-α是一种促炎细胞因子，过多分泌可能导致严重的副作用。所以对TLR7和TLR8的选择性对于开发TLR7激动剂用于治疗病毒感染性疾病至关重要。

TLR7激动剂已有报道，如咪喹莫特，瑞喹莫德，GS-9620。但具备更好的选择性、活性和安全性的新的TLR7激动剂仍然有很大需求。一 种这样的小分子为2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺，它具有以下结构：

中国专利申请201410405136.0公开了式I化合物及其合成方法等，在此全文引入作为参考。

除了治疗效力外，药物研发者试图提供具有作为药物的性质(所述性质涉及加工、制造、储存稳定性等)的活性分子的适合形式。因此，发现具有所需性质的形式对药物研发至关重要。

发明内容

一方面，本发明提供了式I所示化合物的马来酸盐：

本发明进一步提供了一种药物组合物，该药物组合物中包含有效量的上述盐。

本发明进一步提供了上述盐或药物组合物在制备治疗Toll样受体7(TLR7)相关疾病中的用途。

另一方面，本发明提供了上述盐的晶型C，其中，在X-射线粉末衍射(XRPD)图谱中，具有2θ＝7.6°±0.2°、9.9°±0.2°、17.8°±0.2°、22.8°±0.2°、24.2°±0.2°、26.3°±0.2°的衍射峰。

本发明还提供了上述晶型C的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)使式I所示化合物溶解于溶剂中，加热溶解；

2)加入马来酸；

3)冷却析晶、过滤、洗涤、干燥。

本发明进一步提供了包含晶型C的结晶组合物。在本发明的部分实 施方式中，晶型C占结晶组合物重量的50％以上。

本发明进一步提供了一种药物组合物，该药物组合物中包含有效量的晶型C或其结晶组合物，此外，该药物组合物还可以含有或不含有药学上可接受的载体、赋形剂和/或介质。

本发明更进一步提供了晶型C、其结晶组合物或者所述药物组合物在制备治疗Toll样受体7(TLR7)相关疾病的药物中的用途。

再一方面，本发明提供了所述式I所示化合物的马来酸盐的晶型D，其中，在X-射线粉末衍射(XRPD)图谱中，具有2θ＝5.1°±0.2°、9.5°±0.2°、11.2°±0.2°、17.6°±0.2°、20.2°±0.2°、23.0°±0.2°的衍射峰。

本发明还提供了上述晶型D的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)使式I所示化合物的马来酸盐晶型C置于丙酮溶剂中，形成混悬液；

2)在恒定温度下振摇；

3)离心分离、洗涤、干燥。

本发明进一步提供了包含晶型D的结晶组合物。在本发明的部分实施方式中，晶型D占结晶组合物重量的50％以上。