[发明专利]一种依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种药物化学合成领域，具体涉及一种依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法。一种依匹唑派的制备方法：其中，X₁、X₂是卤素，X₁优选溴，X₂优选氯。本发明通过提供新的化合物2和化合物3，从而提供一种新的化合物1的制备方法，主要包括取代和关环两步反应。该方法产生的副产物较少且容易分离，无需经过柱色谱处理；同时本发明中提供的一种化合物2的制备方法，该方法很大程度上减少了副产物的生成，提高反应的整体收率，也无需经过柱色谱处理，减少了生产时间并降低了生产成本，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种药物化学合成领域，具体涉及一种依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法

背景技术

依匹唑派作为成人严重抑郁症(MDD)治疗辅助用药以及成人精神分裂症治疗药，由大冢制药株式会社发现，并与灵北制药共同开发。产品于2015年7月11日获美国FDA批准上市，商品名为Rexulti。

专利CN200680011923.0中具体公开了一种依匹唑派的合成方法，先用7-羟基-1H-喹啉-2-酮(a)与1-溴-4-氯丁烷(b)合成7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(c)，然后将化合物c与苯并噻吩(d)对接合成依匹唑派(e)。具体流程如下：

该反应在合成化合物c的过程中，生成大量不易分离的副产物，即使通过柱层析分离也不能将副产物完全除去，这不仅对产品纯度有很大影响，同时也导致反应收率的大幅降低。此外，化合物c纯度的降低，不可避免的降低终产物化合物e的纯度，专利中公开，最后必须经过柱色谱纯化以提高终产物的纯度。该方法多次使用柱色谱纯化法，不适合大量生产的工业过程。

发明内容

为了解决现有技术中存在的缺陷，本发明提供一种收率高、操作方便、适合工业化生产的依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法。

本发明的一个目的是提供一种依匹唑派的制备方法，该方法包括：将式4所示的卤代烷基胺或其盐与式5所示的喹啉酮通过取代反应和关环反应两步制备式1所示的依匹唑派，其中所述取代反应和关环反应均在碱的参与下进行，

其中，X₁、X₂是卤素，X₁优选溴，X₂优选氯。

所述碱是弱碱，所述弱碱包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或者有机弱碱等；所述弱碱优选碱金属碳酸盐或者碱金属碳酸氢盐；所述弱碱更优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或者碳酸氢钾。

所述取代反应温度是60-100℃，优选80-100℃，更优选80℃。

所述关环反应的温度是60-80℃，优选60℃。

所述取代反应和关环反应在沸点高于60℃的极性非质子溶剂中进行，例如可以选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、乙腈等有机溶剂中的一种，优选在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或者N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)中进行。

其中，化合物3的制备方法包括：

a.化合物9与化合物10反应制得化合物8：

b.化合物8与巯基乙酸酯进行关环反应制得化合物7：

c.化合物7进行水解反应制得化合物6：

d.化合物6进行脱羧反应制得化合物3：