[发明专利]一种L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物及其制备方法。

背景技术

L-5-甲基四氢叶酸的化学名称为N-(5-甲基)-6(S)-5,6,7,8,-四氢蝶酰基-L-谷氨酸，简称(6S)-5-MTHF，结构式如下：

L-5-甲基四氢叶酸是叶酸最具生物活性和功能的形式，是叶酸参与生理代谢的唯一途径，也是出现在动物血浆和细胞游离叶酸存在的唯一形式。主要用于药物活性成分和食品添加剂，有预防胎儿神经管缺陷、动脉硬化，治疗巨幼红细胞性贫血，增强氟化嘧啶的治疗效果，治疗例如牛皮癣和风湿性关节炎的自身免疫疾病。孕激素和5-甲基四氢叶酸联合用药在治疗子宫内膜异位症并同时减轻治疗副作用以及降低怀孕期间的先天畸形的风险等方面的应用。

虽然L-5-甲基四氢叶酸的疗效已获得广泛认可，但仍然存在一些缺陷。L-5-甲基四氢叶酸及其盐非常不稳定，特别对氧化高度敏感[见A.1.Fiitzhugh,蝶啶(Pteridines)4(4)，187-191(1993)]，因此有必要开发一种稳定的固体形态以用作药物活性成分和食品添加剂。专利CN1154648C公开了在高于60℃的溶液中处理L-5-甲基四氢叶酸的钙盐，使钙盐从极性溶剂中结晶，获得了四种优异稳定性的L-5-甲基四氢叶酸钙的晶型。虽然这四种晶型是热力学稳定的晶型，稳定型良好，但这四种晶型在水中的溶解度极低，该药物为难溶性药物，其极低的水溶性严重影响了药物的生物 利用度。专利CN1154648C同时也公开了L-5-甲基四氢叶酸钙的无定型，虽然有较好的溶解度，但无定形态的L-5-甲基四氢叶酸盐化学稳定性非常差，难以达到药用和食用的要求。

药物的固体形态直接影响原料药的稳定性、溶解速率、制剂的溶出度和生物利用度，为了提高药物的稳定性、生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常会开发药物的新的固体形态，由于晶型L-5-甲基四氢叶酸盐在生物利用度方面的不足和无定型药物稳定性不足，寻找新的无定型L-5-甲基四氢叶酸及其盐的固体分散体及其制备方法就显得十分必要。

发明内容

本发明的目的是提供一种L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物及其制备方法，得到稳定性及分散性良好的无定型态的L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物，增加了L-5-甲基四氢叶酸或其盐的溶出度，该制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。

为了达到上述目的，本发明的技术方案如下：

一种L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物，该组合物包含L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料，两者的重量比为1:0.1～100，其中，所述的L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐为无定型态，所述组合物的X-射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无L-5-甲基四氢叶酸或其盐的晶体的特征峰。

进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。

优选地，所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖和胶原蛋白中的至 少一种。

本发明提供了一种L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物的制备方法，包括如下步骤：

1)将L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐和药用辅料在溶剂中混合，混合温度为-50～150℃，形成含L-5-甲基四氢叶酸或其盐和药用辅料的溶液或悬浮液，其中，L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与溶剂的重量比为0.001～100:1，L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的重量比为1:0.1～100；

2)除去步骤1)得到的溶液或悬浮液中的溶剂，得到无定型态的L-5-甲基四氢叶酸或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物。

进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。