[发明专利]一种用于阴道给药的温敏型两性霉素B纳米凝胶泡沫剂

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及温敏凝胶泡沫剂，具体涉及一种用于阴道给药的温 敏型两性霉素B纳米凝胶泡沫剂及其制备方法。

背景技术

念珠菌性阴道炎，是妇科门诊中的常见病和多发病，尤其多见于孕期妇女及服用过 较大剂量雌激素的患者。在该类疾病的治疗中，患处直接给药能取得较高的局部浓度，降低 全身毒副作用，是理想的给药方式。目前常用的阴道给药剂型有栓剂、片剂类固体剂型，软 膏、凝胶类半固体制剂和洗剂、喷雾剂类溶液剂。固体制剂使用时异物感较强，且该类制剂 需要阴道分泌液将其溶解和分散，故易出现分散不均匀的问题；半固体制剂常需借助器具将 其送入阴道内，附着性好，但面对阴道多褶皱的结构仍会出现较多用药死角；溶液型制剂流 动性好，能和阴道粘膜褶皱充分接触，但极易出现滴漏问题，从而导致药物流失，疗效不佳。 针对上述问题，开发顺应性好，阴道内分布均匀和粘附性好的制剂对阴道疾病的治疗极有意 义。

两性霉素B属多烯类广谱抗真菌抗生素，其作用机制是与真菌细胞膜上的麦角固醇 结合，在细胞膜上形成微孔，使细胞内物质外渗而导致真菌死亡。它在临床已使用了近半个 世纪，但其耐药菌株仍少见。与其它常用的唑类药物(如氟康唑和伊曲康唑)相比，白色念 珠菌对两性霉素B的敏感度更高。因此，对于难治性的阴道念珠菌性真菌感染，两性霉素B 有较好的疗效。

两性霉素B水溶性极差，在水中几乎不溶。临床上使用脱氧胆酸钠对其增溶，但该 溶液稳定性不佳，尤其是在酸性环境下，脱氧胆酸钠会转化为溶解度较低的脱氧胆酸而失去 增溶能力。若直接使用两性霉素B粉末，因溶解性的制约将不利于其药效的发挥。

通过高压均质手段将两性霉素B制备成纳米混悬液，能提高溶解性。但纳米混悬液 粒径较小，极易发生颗粒的聚集和沉降，从而降低药物疗效。加入磷脂有助于两性霉素B纳 米混悬液的稳定。

温敏凝胶剂是由温度敏感型高分子聚合物构成，通过调节聚合物的比例，可使该类 高分子聚合物溶液在室温下保持液态，在体温时转变为半固态。该特点使其在阴道给药方面 具有独特的优势，给药时为液体状态，流动性好，能和阴道粘膜褶皱充分接触；在体温下转 化为半固体，附着性好，防止药物流失。其中，应用广泛最的温度敏感型高分子聚合物是泊 洛沙姆。

现有的许多泡沫剂需加入抛射剂(如二氯二氟甲烷)来达到起泡效果，易造成环境 污染又增加了产品的制作难度。泊洛沙姆本身具有表面活性作用，因此具有良好的发泡性能。 将其代替常规的抛射剂，结合简单的手压泡沫泵，即可形成丰富泡沫，简单易行，安全环保， 具有极大的优势。

同时利用泊洛沙姆温敏和发泡的性质，制备温敏凝胶泡沫剂用于阴道给药。与普通 凝胶剂相比，室温下为液体状态，易于配置，流动性好便于灌装，药物含量均匀，液体状态 也便于阴道给药；给药时，通过手压泡沫泵在阴道内产生膨胀的泡沫，能更好地与阴道粘膜 褶皱处接触，增加用药面积；然后通过温敏作用，泡沫凝胶固化，成为多孔的半固体状态， 避免了泡沫破裂液化导致的药物流失，有效维持阴道内药物浓度，更有利于药效的发挥。

综合检索文献，泊洛沙姆虽为常用的温敏凝胶基质，但利用其载纳米药物两性霉素B 并以泡沫剂形式给药的研究尚未见相关报道。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供了一种新的用于阴道给药的制剂，利用 温敏凝胶载两性霉素B纳米粒，并通过泡沫泵将制剂以泡沫的形式给药，增加药物与患处的 接触面积。

本发明的另一目的是提供一种制备所述制剂的方法。

本发明所提供的两性霉素B温敏纳米凝胶泡沫剂由粒径为50～800nm的两性霉素B、 温敏性凝胶材料、稳定剂和水或缓冲液组成。本发明优选温敏性凝胶基质材料为泊洛沙姆， 优选稳定剂为磷脂。

本发明中，所述的制剂在＞30℃且≤37℃的某个温度点可由液态转变为半固态。

本发明中，两性霉素B以纳米粒形式混悬于介质中，其粒径在50～800nm之间，含量 为0.01％～10％。

本发明中，所述的泊洛沙姆分子中聚氧乙烯含量不低于60％，平均分子量介于 5000～16000之间，在制剂中所占的质量体积分数在15％～40％之间。