[发明专利]一种他汀类小檗碱偶合物制备方法及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及小檗碱衍生物与他汀类药物偶合物制备方法，预防或 治疗高血脂及相关疾病或症状的产品中的应用。

背景技术

全球每年大概有1200万人死于心血管病和脑中风，而高脂血症 引起的动脉粥样硬化是造成冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因。 2002年，仅阿托伐他汀(一种降血脂药)药的全球年销售额近80亿 美元，成为当年世界最畅销的药物。由此可见，研发降血脂药物具有 重大的社会效益和市场前景。他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅 酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固 醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径， 使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细 胞)低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、 使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载 脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。。

小檗碱BBR(Berberine,BBR)是黄连的主要活性成分，黄连中 BBR含量最高，占5.2-7.69％。黄连味苦，具有清热、解毒、泻火和 治消渴症的功效，在祖国医药典籍中早有记载。《别录》：“主五脏 冷热，久下泄辩脓血，止消渴，大惊，除水利骨，调胃厚肠，益胆， 疗口疮”。其炮制方法也在药典中早有记载，《雷公炮炙论》：“凡使 黄连，以布拭上肉毛，然后用浆水浸二伏时，漉出，于柳木火中焙干 用。”近年来，BBR开始人工合成，常用其盐酸盐作为治疗药物的剂 型，该盐水溶性显著增加，能大大增强疗效。2004年，中国医学科 学研究院的科学家在NatureMedicine上发表的结果展示了BBR降低 血清中甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的功效；2006年， Lee等在Diabetes发表的结果使得BBR的降糖作用引起人们的重视。近 年来，BBR的功效更是拓展到了代谢相关疾病的方方面面：在2型糖 尿病患者、高脂喂养小鼠以及db/db小鼠的实验中，BBR均显示了它 降低体重、改善胰岛素抵抗和血脂代谢异常的功效。更引人注目的是， BBR在肥胖小鼠和高脂喂养小鼠中显示出其治疗脂肪肝的显著功效，

然而由于他汀类药物的水溶性较差，口服生物利用度低，限制了 其药效的充分发挥。而盐酸小檗碱水溶性很小，脂溶性更小，胃肠道 吸收不良，导致其口服生物利用度低，影响了它的全身治疗作用。尽 管，他汀类药物，小檗碱具有许多相似的药理活性，但都因生物利用 度低一定程度上限制了在临床上的使用，因此寻找一种提高贝特类药 物和小檗碱的生物利用度并发挥两者的协同作用的方法在临床上将 有非常重要的意义。

发明内容

本发明提供式(I)的衍生物制备方法和其作为预防和/治疗与高血脂有 关疾病或症状的产品中用途。本发明还涉及用于预防和/治疗与高血 脂有关疾病或症状的产品。本发明提供式(I)的衍生物，结构如下：

式(I)中，R为如下结构，但不限于此。

R1＝H或C1～C18直链或支链烷烃。

式(I)的衍生物制备方法，包括以下步骤：

(1)将盐酸小檗碱溶于0.01～5mol/L无机碱溶液中；

(2)向步骤(1)所得的溶液中加入式(I)所述相应酸化合物溶液，60-70℃ 加热搅拌1-8h；

(3)将反应产物进行趁热抽滤、滤液回收至原体积1/3、冷却析晶、过 滤、干燥即得式(I)所述化合物；

步骤(1)中的无机碱溶液：其特征在于盐酸小檗碱与无机碱摩尔比为 1:1～1:3，优选1:0.95～1.05；其中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢 氧化钙中的一种或两种以上；溶液为0-100％(体积比)甲醇、乙醇、异 丙醇溶液，优选70％乙醇溶液；

步骤(2)中相应酸化合物溶液是指，是指相应酸化合物溶于0-100％(体 积比)甲醇、乙醇、异丙醇溶液，优选70％乙醇溶液；

本发明提供式(I)的衍生物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋 形剂制成临床上可接受剂型，临床上用于治疗2型糖尿病、调节血糖 和血脂。

具体实施例

通过以下实施例以更好的说明本发明。但本发明不受下述实施例的限 制。