[发明专利]牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及新型牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物及其制备方法，以及其作为制备治疗帕金森病（PD）等神经退行性疾病药物的用途。

背景技术

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经系统变性疾病，我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%，其临床表现主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍，同时患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状。大部分帕金森病患者为散发病例，仅有不到10%的患者有家族史。

帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的变性死亡，引起纹状体DA含量显著性减少而致病（出现临床症状时黑质多巴胺能神经元死亡至少在50%以上，纹状体DA含量减少在80%以上）。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。药物治疗是帕金森病最主要的治疗手段。虽然目前应用的治疗手段只能改善症状，不能阻止病情的进展，也无法治愈疾病，但有效的治疗能显著提高患者的生活质量。因此，研究和开发有效的防治PD的药物已成为全世界迫切需要解决的医学问题，对其预防治疗药物的开发不仅有重要的科研价值，而且具有巨大的经济和社会效益。

现阶段治疗PD的药物，主要有抗胆碱能药物如盐酸苯海索、苯甲托品和东莨菪碱等；单胺氧化酶B抑制剂如司来吉兰和雷沙吉兰等；非麦角类DR激动剂如普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、罗替戈汀和阿朴吗啡等；儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂如恩他卡朋、卡托朋等；以及左旋多巴和金刚烷胺。但这些药物只能缓解初、中期患者的部分症状且随病情发展疗效逐渐减低，有较大的副作用。因此，研发更为有效的针对PD病因的治疗药物成为当今新药研究的热点和难点。

研究表明，中药牛蒡子主要活性成分牛蒡苷元具有较好的神经保护作用，对神经元的生长、发育、分化和功能保持等方面有重要调节作用，对神经发育和成年神经系统的疾病过程有重要影响，具体内容可以参考已发表的技术文献(Li,Dongwei;Liu,Qingping;Jia,Dong;Dou,Deqiang;Wang,Xiaofei;Kang,Tingguo,Protective effect of arctigenin against MPP+ and MPTP-induced neurotoxicity.Planta Med.2014,80,(1),48-55.；张囡;杨静娴;孙东;胡昱;赵丹;李红艳;康廷国,牛蒡苷元对H89诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用.药学进展2014,(03),215-219.）。然而，其活性强（50μM水平）、血浆蛋白结合率高（韩雪莹;王巍;谭日秋;窦德强,超滤法测定牛蒡苷及牛蒡苷元的血浆蛋白结合率.中国中药杂志2013,38,(3),432-434.）、生物利用度低以及血脑屏障通过率低等缺陷限制了牛蒡苷元的直接给药。为了能克服上述缺陷，对牛蒡子苷元进行结构优化，提高其生物活性且改善其理化性质显得尤为必要，而提高生物活性是首选需要解决的问题。

发明内容

针对上述问题，本发明提供牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物及其制备方法和用途，该牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物具有很显著的神经保护作用，从而发挥防治帕金森病（PD）等神经退行性疾病的作用。

为实现本发明的上述目的，本发明提供一种牛蒡苷元氨基酸酯类衍生物，具有如下通式I结构：

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式中，A环代表含有取代基或不含取代基的五元或六元内酯环；B环代表含取代基或不含取代基五元或六元芳环，或含有氮、氧、硫的芳杂环；C环代表六元芳环，以及含氮的芳杂环；R₁-R₆代表不同类型的取代基。

式中，A环3、4和5位取代基具有手性。5号碳手性可以为R构型，也可以为S构型且与3号和4号碳手性均不冲突，3号碳与4号碳同时为R构型或者同时为S构型。

所述通式I结构中，R₁-R₆选自如下基团：氢、氟、烷基、醛基、硝基、氨基、含氟烷基、巯基、烷氧基、苄氧基等。

所述通式I结构中，R₄基团为R构型或者S构型。

所述通式I结构中，n取自0-6的整数。