[发明专利]一种稳定的麻醉药物脂肪乳及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种麻醉药物环丙基MOC-美托咪酯脂肪乳及 其制备方法。

背景技术

依托咪酯[R(+)-1-(1-苯乙基)-1氢-咪唑-5-羧酸乙酯]是一种独特的全身麻醉诱 导剂和镇静剂，其安全性明显高于巴比妥类药。R型依托咪酯的治疗指数显著高于其他全身 麻醉药。临床前的动物研究也显示注射依托咪酯只引起极微弱的血流动力学改变和呼吸抑 制。依托咪酯安全界限大，清醒迅速安全，对呼吸无明显抑制，对术中无记忆，心血管系统稳 定，特别适用于老年、体弱、血容量较低以及具有心血管疾病的患者。1983年Ledingham的研 究发现依托咪酯可抑制肾上腺皮质功能。依托咪酯抑制肾上腺皮质合成11-β羟化酶，大剂 量抑制β-碳链酶，单剂量使用依托咪酯可使肾上腺皮质对刺激的反应减慢4-6小时。由于其 对肾上腺皮质类固醇合成的抑制作用非常强效且时间长，其临床应用受到限制。

MOC-依托咪酯保留了依托咪酯重要的有利药理特性，包括快速起效，催眠效力高， 血流动力学稳定。它在依托咪酯原有的酯环上连有一个酯键末端，它可以迅速被血液和组 织中的非特异性酯酶代谢。在动物实验中MOC-依托咪酯的麻醉作用只持续几分钟，其对肾 上腺的抑制持续30min，比依托咪酯明显缩短。但是其效能低，降解快，并且代谢产物会在脑 中累积，麻醉苏醒延迟。

为减缓MOC-依托咪酯的降解速率，对其结构进行重新设计，得到环丙基MOC-美托 咪酯(CPMM)，在不同种属中进行测试的结果表明，与MOC-依托咪酯相比，其麻醉作用时间是 其4倍，麻醉效力是其8倍，所需剂量小，代谢物的累积大大减少，麻醉恢复迅速(约为5分 钟)，肾上腺作用恢复迅速(小于30分钟)。目前并没有关于环丙基MOC-美托咪酯制剂的报 道。

专利CN201210415043公开了一种注射用依托咪酯组合物，加入聚乙二醇-12-羟基 硬脂酸酯所形成的组合物粒径较小，外观透明。专利CN201310027567提供一种稳定的依托 咪酯脂肪乳剂，其采用较低pH4.5-7.0来防止依托咪酯的杂质依托咪酸含量的增加。专利 CN201510096942公开了一种稳定的依托咪酯脂肪乳剂，通过调整乳化剂磷脂中PC、PE、PG的 比例获得一种稳定性和安全性更高的制剂。

对于环丙基MOC-美托咪酯(CPMM)而言，其结构上有两个酯键，与依托咪酯相比，更 容易水解。为了便于CPMM在临床上的使用，有必要提供一种更适合CPMM的稳定性和安全性 较高的脂肪乳剂。

发明内容

本发明提供一种稳定的麻醉药物环丙基MOC-美托咪酯脂肪乳及其制备方法。

所述环丙基MOC-美托咪酯脂肪乳脂肪乳包含环丙基MOC-美托咪酯，注射用油，磷 脂酰胆碱，磷脂酰肌醇，其中各组分的重容百分比如下：

上述环丙基MOC-美托咪酯脂肪乳中环丙基MOC-美托咪酯的重容百分比优选为 0.05-0.5％w/v。

上述环丙基MOC-美托咪酯脂肪还含有磷脂酰乙醇胺，且磷脂酰乙醇胺的重容百分 比小于等于0.18％w/v，更优选为0.06～0.18％w/v。

所述磷脂酰胆碱为天然来源的磷脂酰胆碱及其盐，合成的磷脂酰胆碱及其盐或它 们的任意组合；所述合成的磷脂酰胆碱选自二硬脂酰基磷脂酰胆碱，二油酰基磷脂酰胆碱， 二棕榈酰基磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，二癸酰基磷脂酰胆碱，二月桂酰基磷脂 酰胆碱，二芥酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-油酰基磷 脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱，1-硬 脂酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-肉 豆蔻酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基 磷脂酰胆碱或其组合。

所述磷脂酰肌醇为天然来源的磷脂酰肌醇及其盐、合成的磷脂酰肌醇及其盐或它 们的任意组合；所述合成的磷脂酰肌醇选自二硬脂酰基磷脂酰肌醇，二油酰基磷脂酰肌醇， 二棕榈酰基磷脂酰肌醇，二肉豆蔻酰基磷脂酰肌醇，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰肌醇，二 芥酰磷脂酰肌醇，二月桂酰磷脂酰肌醇或其组合。