[发明专利]一种利伐沙班药物组合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种利伐沙班的药物组合物及其制备方法，所述组合物由利伐沙班和支持剂、崩解剂，可溶性乙烯基类均聚物或共聚物，其中可溶性乙烯基类均聚物或共聚物重量百分比范围为1％‑20％，和润滑剂组成。本发明提供的药物组合物符合一致性评价的溶出效果，并具有良好的崩解、溶出效果和稳定性，制备工艺更为简单，制备过程中不受SDS等起泡的影响，更易于生产和产业化应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利伐沙班药物组合物及其制备方法。

背景技术

利伐沙班(Rivaroxaban)是一种低分子量的具有高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药，由拜耳医药研制，上市商品名为拜瑞妥，用于预防和/或治疗各种栓塞性疾病(参见WO0147919A1)，其化学名称为5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺，结构式如下：

利伐沙班在pH值1至7间的胃肠道生理pH范围内都显示非常差的水性系统溶解度(5-7mg/L)，并且在多种有机溶剂中(如乙醇、丙酮、聚乙二醇等)微溶。因此导致活性成分从药物组合物中溶出缓慢以及口服吸收差，生物利用度低的问题。

拜耳医药采用如CN1886120A的技术，首先通过湿法造粒制备含有活性物质(I)的颗粒，其中活性物质(I)用含溶剂、亲水粘合剂和任选湿润剂的造粒液体处理，其中润湿剂为月桂基硫酸钠，但是在湿法制粒中采用月桂基硫酸钠易产生气泡，给制剂过程造成了困难，且容易影响制剂均一性，此辅料对胃肠道有较大的刺激性，用药顺应性差。另如，改进技术方案CN101321517A通过溶解法、熔化法、熔融挤出法制备得到无定型态和半稳定晶型II的利伐沙班，再通过乙酸、聚乙二醇及聚维酮等辅料进行共溶，将其应用于口服固体药物剂型中，能够显著提高其溶出速率和口服生物利用度。但由于用到无定形或亚稳定形态的利伐沙班，会受到稳定性问题的牵制，其中溶解法需添加的乙酸等溶剂量大，易致胃肠不适。

其他公司改进现有技术如WO2010146179A2使用微粉化主药和辅料共研磨、热熔挤出、干法制粒技术制备口服固体药物组合物制剂，其溶出速率能达到30min至少溶出70％。工艺较为复杂，溶出仍不够快速。CN103550165A，通过湿法制粒工艺制备不含利伐沙班的空白颗粒，再将空白颗粒与利伐沙班及其他药学上可接受的添加剂混合制备成固体制剂，能有效提高利伐沙班的溶出速率。但原料微粉后与空白颗粒混合，由于粒度差异大，其混合均匀度难以保证。

另外，现有技术CN104173313A，CN105078997A，CN102105138A和WO2015163689A1等尝试新的辅料如聚乙酸乙烯酯PVPVA等用于利伐沙班制剂，但其处方中仍依赖增溶剂(润湿剂)月桂基硫酸钠SDS或者假乳化剂或者熔融挤出的复杂工艺。所以，提供一种工艺简单且顺应性好的利伐沙班制剂仍需进一步研究探索。

发明内容

鉴于现有技术存在的技术问题，本发明提供了一种利伐沙班药物组合物及其制备方法。所述药物组合物不含有十二烷基磺酸钠等易致起泡的润湿剂或增溶剂，也无需通过熔融挤出或者熔化法制备。

具体的所述一种利伐沙班药物组合物包括：

一种利伐沙班药物组合物，所述组合物由利伐沙班和支持剂、崩解剂，可溶性乙烯基类均聚物或共聚物，其中可溶性乙烯基类均聚物或共聚物重量百分比范围为1％-20％，和润滑剂组成，各原辅料的重量比例之和为100％。

所述药物组合物中可溶性乙烯基类均聚物或共聚物选自聚乙酸乙烯酯，聚乙酸乙烯酯的重量百分比优选范围5％-8％，。所述聚乙酸乙烯酯的具体产品例如PVPVA64。

所述优选范围通过大量实验获得，如不在范围内，会造成溶液或混悬液中间体粘度过高，活性成分难以分散均匀，进而影响终产品含量均匀性。