[发明专利]一种头孢替坦二钠及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种头孢替坦二钠及其中间体的制备方法。

背景技术

头孢替坦二钠是一种抗生素，具有如式1所示的结构，最先由日本藤泽公司于1979年研制，上世纪80年代末首先在日本上市。1985年12月27日在美国上市。

头孢替坦是迄今为止第二代头孢菌素(头霉素)中半衰期最长的药物。头孢替坦与青霉素结合蛋白具有很强的亲和力和结合性，它阻断细菌细胞壁粘肽的合成，从而发挥其抗菌活性。由于其β-内酰胺环上的7位碳原子具有甲氧基，因此对各种细菌产生的β-内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)极为稳定，对产生β-内酰胺酶的细菌有强大抗菌作用，对革兰氏阴性菌和厌氧菌有良好抗菌作用；特别是对大肠杆菌，沙雷菌属，变形杆菌属，摩根菌属，普罗威登斯菌属，假单胞菌属，流感菌的抗菌作用比头孢美唑和头孢西丁强。因此，头孢替坦可用于治疗多种严重感染包括厌氧菌感染，特别是用于一种以上病原菌感染或厌氧菌感染。与目前应用的头孢菌素类药物(除头孢曲松外)相比，头孢替坦血浆和尿液清除半衰期最长。

现有工艺路线合成如下：

1)专利CN101050219A公开了以7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)为起始原料，与溴乙酰溴在低温条件下进行酰胺化反应得到7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(中间体Ⅲ)，再经过与4-羧酸-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠反应，反应生成物经异构化、水解、成盐反应最终形成目标产物，具体的合成路线如下：

该方法合成步骤较繁琐，产品收率相对较低，不利于大规模工业化生产。

2)国外报道了另外一条合成路线，即以甲氧基7-ACA为原料，与b反应得到d，之后用二苯甲酮保护羧基，再与1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑反应制得二苯甲酮保护的替坦酸，最后用苯甲醚脱保护即可得产品a—头孢替坦，该方法合成路线如下：

该合成路线反应物b国内外没有市售的原料，首先需要制备酰氯化合物b后才能进一步参加反应，反应中需要用到具有腐蚀性的氯化试剂，不利于工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种头孢替坦二钠的制备方法，其工艺简单、产品收率较高，且避免使用重污染氯化试剂，环境友好，适合于工业化生产。

本发明采用的技术方案是：

本发明的一个目的是提供了一种头孢替坦二钠的合成方法，包括以下步骤：

a、化合物2与化合物3在缩合剂及活化剂条件下反应，制得化合物4；

b、化合物4经过脱保护、成盐制得化合物1；

合成路线如下：

优选的，步骤a所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、二氯化磷酸苯酯(PDCP)或二异丙基碳二亚胺(DIC)，更优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)或二氯化磷酸苯酯(PDCP)。

优选的，步骤a所述活化剂为1-羟基苯并三唑(HOBT)或N，N-二异丙基乙胺。优选的，步骤a所用反应溶剂为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。

优选的，步骤a所述的化合物2、化合物3、缩合剂及活化剂的摩尔比为1:1～2:1～1.2:1～1.2，更优选1:1.2:1.2:1.2。

本发明的另一个目的是提供了制备化合物2的方法，包括以下步骤：

4-羧基-5-巯基-3-羟基-异噻唑三钠(5)酸化后与二碳酸二叔丁酯(Boc₂O)在缚酸剂条件下进行反应，制备中间体6，其中缚酸剂选自N,N-二甲基氨基吡啶，反应溶剂选自二氯甲烷。中间体6再与1-溴代乙酸反应制备4-(1-氨基-3-叔丁氧基-1,3-二氧代-2-烯基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-羧酸(2)。

本发明所使用的原料4-(1-氨基-3-叔丁氧基-1,3-二氧代-2-烯基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-羧酸(2)可以通过商业途径直接从市场上购买(供应商：国威化学有限公司、江苏宇田医药有限公司)，也可以通过本发明提供的制备方法制得。

本发明的有益效果如下：