[发明专利]一种重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子喷雾剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物制药领域，涉及一种喷雾剂及其制备方法，尤其涉及一种重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子喷雾剂及其制备方法。

背景技术

粒细胞集落刺激因子(granulocytecolony-stimulatingfactor,G-CSF)也被称为集落刺激因子3(CSF-3)、粒细胞-巨噬细胞分化蛋白(granulocyte-macrophagedifferentiationfactor,GM-DF)、多能造血素(pluripoietin,pCSF)和集落刺激因子β(CSF-β)等。G-CSF有两种变异体，一种含有174个氨基酸(b型)，另一种含有177个氨基酸(a型)，均是选择性剪切的产物。较小的变异体占主体，并比大的变异体显示更强的生物学活性。

G-CSF因具有迅速升高白细胞计数的作用，越来越多地应用于恶性肿瘤化疗患者，是目前临床上研究较多和应用广泛的造血正调控细胞因子，能刺激造血干细胞增殖、分化，增加中性粒细胞计数，促进巨噬细胞生长。维持恶性肿瘤患者体内粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等细胞的正常生理功能十分重要，因为这些细胞能协同作用，抑制肿瘤细胞生长。实验研究与临床应用证明，G-CSF能增强外周血单核细胞、淋巴细胞的细胞毒性，增强LAK细胞功能，可增加基质分泌血管生成抑制素，以抑制肿瘤血管生成和转移等。目前，恶性肿瘤患者进行大剂量化疗，配合外周血干细胞移植治疗中，国内外的临床治疗学家多采用G-CSF作为干细胞动员剂，以支持患者骨髓移植后促进造血功能恢复。恶性肿瘤放、化疗时加用G-CSF已成为常规治疗手段。

G-CSF作为小细胞肺癌、非何杰金病、睾丸癌、神经细胞癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、急性粒细胞白血病等患者的化疗辅助用药，具有3个良好作用：1)降低细胞毒剂诱发的毒副反应；2)减轻患者化疗反应和缩短化疗所致白细胞计数减少时间；3)防止患者感染或降低感染发生率。据《Inpharma》2002年1345期报道，美国华盛顿大学科研人员研究了粒细胞集落刺激因子(G-CSF)在传染病治疗应用后指出，长期接受G-CSF治疗已广泛用于先天性和获得性中性白细胞减少症患者的标准治疗中，也可用于高危患者化疗诱发的中性白细胞减少症和发热性中性白细胞减少症的治疗。对于患有严重细菌和真菌感染者的中性白细胞减少症输血治疗中，加用G-CSF也有协同治疗作用。研究还证明，G-CSF对HIV感染患者中性白细胞减少和诱发的细菌性感染也同样具有良好的治疗与预防效果。此外，G-CSF对社区获得性肺炎和非中性白细胞减少症患者伴发的各种传染病也有良好作用。

可见，G-CSF普通注射剂在临床上已应用广泛。1994年，日本中外制药株式会社研制成功并上市rG-CSF(来格司亭，Lenograstim；商品名：Neutrogin，中文商品名：诺以托或罗津)，其后麒麟公司的rG-CSF(商品名：Gran，中文商品名：惠尔血)，美国Amgen/Roche公司研制的rDNAG-CSF(非格司亭，Molgramostim)等，先后在世界各国上市，也在中国上市销售。国内杭州九源基因工程有限公司研制的重组人粒细胞集落刺激因子(注射用rhG-CSF，商品名叫航九源)，北京双鹭药业有限公司粒生素(rhG-CSF),江苏江安制药有限公司(G-CSF)，济南齐鲁制药厂产rhG-CSF(瑞白)先后被批准上市。造血生长因子-粒细胞集落刺激因子(G-CSF)正式上市临床治疗应用已有10多年的历史。但其在临床使用中存在主要问题是半衰期短，静脉注射后快速从体循环中消失，平均保留时间为1.34小时，消除半衰期为1.3-4.2小时。为维持较长时间血药浓度与提高疗效，临床应用中1日要给药1-2次，既增加了患者费用，又增加患者痛苦。国内外目前解决该问题的方法是采取皮下注射及PEG化修饰的方法，延长其体内滞留时间。经科技攻关，美国Amgen制药公司开发出长效粒细胞集落刺激因子PEG-G-CSF(商品名SD/01)，其人体血浆半衰期为7.05h，静脉注射PEG-G-CSF后12h，外周血中性粒细胞计数达到峰值，且峰值稳定地维持24～72h，168h后才恢复至原值(rhG-CSF由峰值下降至原值为48h)。人体多次临床对比试验研究结果表明，肿瘤化疗患者于化疗前2周和化疗后24h各皮下注射30μg/kgPEG-G-CSF，对中性粒细胞计数与CD34+细胞计数的实际动员作用，和rhG-CSF5μg/kg1日1次连续皮下注射的治疗作用相当，且无明显不良反应。