[发明专利]一种重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子喷雾剂及其制备方法

权利要求书

1.一种重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子喷雾剂，其特征在于，以脂质体、乳剂、胶束、合成或天然脂肪及挥发油为药物载体，每1000重量份的喷雾剂溶液中包括(0.01-5.0)重量份的重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子；其中，

所述脂质体包括磷脂、胆固醇、水溶性载体；

所述乳剂包括油相、表面活性剂、助表面活性剂和/或水；

所述胶束包括吸收促进剂、助溶剂、抗氧化剂与螯合剂、抑菌剂及缓冲溶液；

所述合成或天然脂肪油及挥发油为具有C6—C18中等链长的脂肪酸甘油脂，且所述合成或天然脂肪油及挥发油类占喷雾剂组合物总量的1—99.999％。

2.根据权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于，所述重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子包括天然基因重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子，经化学修饰的糖基化或PEG化的重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子及其突变体。

3.根据权利要去1所述的喷雾剂，其特征在于，所述磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、棕榈酰磷脂酰胆碱，磷脂酰丝氨酸、磷脂酸和氢化卵磷脂中的一种或几种；所述胆固醇选自胆甾醇、胆固醇棕榈酸酯和胆固醇硬脂酸酯中的一种或几种；所述水溶性载体为氯化钠和/或胆固醇；所述脂质体载体的喷雾剂为脂质体凝胶喷雾剂，纳米脂质体乳喷雾剂或脂质体混悬喷雾剂。

4.根据权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于，所述油相选自植物油、动物油、精油、矿物油、合成油中的一种或几种；所述表面活性剂为两性离子表面活性剂或非离子表面活性剂；所述助表面活性剂选自中链单甘酯、中链二甘酯、中链混合单/二甘酯、二乙二醇单乙醚(TranscutolP)、丙二醇、聚乙二醇(分子量200-600的PEG)和乙醇中的一种或几种；所述乳剂还包括稳定剂和防腐剂，所述稳定剂选自胆固醇、长链醇(C_14-22)、油酸、亚油酸或其衍生物中的一种或几种；所述防腐剂选自丁香油、丙二醇、山梨酸、山梨酸甲酯、对羟基苯甲酸酯类、对羟基苯甲酸丁酯钙、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、苯酚、间甲酚、苯甲醇、苯甲酸中的一种或几种；所述乳剂形成的乳滴粒径在0.1—100μm，包括W/O/W及O/W/O型复乳。

5.根据权利要求4所述的喷雾剂，其特征在于，所述油相选自中链三甘酯、中链二甘酯和中链单甘酯中的一种或几种，其中中链为C6-C18；所述表面活性剂选自聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯甘醇酸化的天然或氢化蓖麻油、琥珀酸维生素E聚乙二醇酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、卵磷脂、氢化磷脂和豆磷脂中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于，所述吸收促进剂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂，所述助溶剂为乙醇和/或丙二醇；所述抗氧化剂选自抗坏血酸、亚硫酸盐、硫甘油、巯基乙酸和半胱氨酸盐酸盐中的一种或几种；所述螯合剂选自EDTA(乙二胺四乙酸通常为钠盐)、柠檬酸和柠檬酸盐中的一种或几种；所述抑菌剂选自苯酚、间甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇中的一种或几种；所述缓冲液为PH＝6的柠檬酸盐，PH＝6-8的磷酸盐或PH＝6-6.5的醋酸盐。

7.制备如权利要求3所述的喷雾剂的方法，其特征在于，所述脂质体载体的喷雾剂采用逆向蒸发法、复乳法、冻融法、钙诱导融合法、注入法、薄膜分散法、表面活性剂处理法或加压挤出法制备，在制备条件不影响药物活性的前提下可将药物冻干粉或药物溶液采用上述方法直接制备脂质体喷雾剂，或采用上述方法先制备空白脂质体，制备的空白脂质体的载体溶液与药物冻干粉或药物溶液再进行重分散载药处理。

8.制备如权利要求4或5所述的喷雾剂的方法，其特征在于，所述乳剂是在高速搅拌下制备粗乳剂，再通过超声粉碎机和或高压乳匀机进一步乳化为纳米乳剂，将制备好的粗乳剂或纳米乳剂与药物冻干粉或药物溶液混合进行重分散载药处理。

9.制备如权利要求6所述的喷雾剂的方法，其特征在于，配制PH5-7.2范围的缓冲溶液，加入吸收促进剂、助溶剂、抗氧化剂与螯合剂和抑菌剂高速搅拌，采用超声粉碎机至均匀分散，将药物冻干粉或药物溶液分散在胶束介质中。

10.制备如权利要求1所述的喷雾剂的方法，其特征在于，将药物冻干粉或药物溶液充分分散与被低级醇溶解的所述合成或天然脂肪油及挥发油中。