[发明专利]制备S-奥拉西坦晶型II的方法

说明书

技术领域

本发明涉及奥拉西坦，具体涉及一种S-奥拉西坦晶型II的制备方法。

背景技术

奥拉西坦(Oxiracetam)是吡咯烷酮类(环GABOB)衍生物，吡拉西坦类似物，由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市的新一代脑代谢改善药，可促进磷酰胆碱和邻酰乙醇胺合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作用，改善智力和记忆。对脑血管病、脑损伤、脑瘤(术后)、颅内感染、痴呆、脑变性疾病等具有良好疗效。研究表明其左旋体的疗效更好，S-奥拉西坦结构如下：

为有效将S-奥拉西坦开发成药品，需要一种具有易于制造并且可接受的化学和物理稳定性的固态形式，以促进其加工与流通储存。对于增强化合物的纯度和稳定性而言，结晶固体形态一般优于非晶型形态。目前公开的S-奥拉西坦晶型有I、II、III三种晶型，其中晶型II具有较好的稳定性。CN102558013A公开了一种S-奥拉西坦晶型II及其制备方法，S-奥拉西坦经过冰水顶洗过后结晶得到晶型II，该晶型在衍射角度2θ为10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度处有衍射峰，依照该专利的制备方法得到的S-奥拉西坦II手性纯度在98-99％左右，其中R异构体含量接近1％。为了满足医药工业的需要，需要开发一种制备更高纯度S-奥拉西坦II的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种S-奥拉西坦晶型II的制备方法，该方法制备工艺简单，制得的产品手性纯度高。

本发明所涉及的技术方案如下：

一种S-奥拉西坦晶型II的制备方法，采用良溶剂溶解S-奥拉西坦，然后加入不良溶剂混合制得S-奥拉西坦晶型II，其特征在于：

所述良溶剂为DMF或乙醇，不良溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、正己烷或石油醚；其中当良溶剂为DMF时，不良溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯或乙醚；当良溶剂为乙醇时，不良溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯或石油醚。

为了提高S-奥拉西坦晶型II的收率与纯度，优选良溶剂为DMF时，不良溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或乙醚；当良溶剂为乙醇时，不良溶剂为四氢呋喃或乙酸乙酯。

本发明制备得到的S-奥拉西坦晶型II在衍射角度2θ为10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度处有衍射峰，与CN102558013A披露的晶型一致。

本发明通过反溶剂滴加法，选择特定的良溶剂与不良溶剂的配合，成功制得S-奥拉西坦晶型II，大大的推动了S-奥拉西坦晶型的科学研究及工业化生产。

在制备过程中发现，有时候制得的S-奥拉西坦晶型II难以分离，进一步研究发现，原料中某些量微但是难以分离的物质如会影响晶型培养后产物的分离。

为了提高S-奥拉西坦晶型II的收率与纯度，降低后处理的难度，优选由以下方法制得的S-奥拉西坦为原料，然后通过上述反溶剂法制得S-奥拉西坦晶型II。

具体的说，一种S-奥拉西坦晶型II的制备方法，其特征在于，采用以下反应路线制得S-奥拉西坦：

；

操作步骤为：

1)、先用甲醇将S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯溶解，然后在40～60℃下加入叠氮化钠反应4～5小时得到中间体I，其中S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与叠氮化钠摩尔比为1：1～2；

2)用DMSO将中间体I溶解，以金属钯为催化剂与氢气进行还原反应得到中间体II，反应温度为0～30℃，反应时间为7～9小时；

3)用异丙醇将中间体II溶解，三乙胺为催化剂，与溴乙酸甲酯反应5～6小时，反应温度为40～60℃；所述中间体II与溴乙酸甲酯的摩尔比为：1:2～3，中间体II与所述三乙胺的摩尔比为：1:2～3；