[发明专利]一种释药完全的单硝酸异山梨酯渗透泵片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂学领域，具体涉及一种用于冠心病治疗，预防心绞痛的单硝 酸异山梨酯渗透泵片制剂及其制备方法。

背景技术

单硝酸异山梨酯是临床上常用的心血管药物之一，在体内释放出一种活性很强的 内皮舒张因子(NO)，可以有效的扩张静脉，增加静脉容量，减少回心血量，降低心脏前负荷， 同时扩张外周动脉和小动脉，减少系统血管阻力，心脏前后负荷降低，从而降低心肌耗氧 量。患者体内单硝酸异山梨酯最终经脱硝化，大部分经肾由尿排出体外，不会出现蓄积现 象，为理想的硝酸酯类药物。

最早上市的单硝酸异山梨酯制剂是普通片剂，体内血药浓度最高可达到400ng/ ml，长时间服用，会产生明显的不良反应和耐药现象，同时一天服用两到三次，患者依从性 差。国内的单硝酸异山梨酯缓释制剂常见的是骨架片，日服一次，与普通片剂相比，血药浓 度的波动情况得以改善，患者用药便利性佳，但复杂的胃肠道内容物，蠕动、排空，pH等都会 对骨架片中的药物释放和吸收产生影响，药物体内外相关性低，血药浓度和药物的治疗效 果都不易控制。

渗透泵片是药物零级释放的控释制剂，主要由药物、促渗剂及半透性衣膜构成。按 制剂结构以及释药机理的不同，渗透泵片可分为单室渗透泵、推拉型渗透泵以及夹芯渗透 泵。单室渗透泵片具有制备工艺简单，释药相对均匀，不易产生刺激性等优点。

将单硝酸异山梨酯制成单室渗透泵片，药物与促渗剂溶解，膜衣内外形成相对较 大的渗透压差，药物以恒定的速度从微孔释放出来，延长有效血浓时间，减少血浓波动，降 低副作用，增加患者的顺应性。但在制备单硝酸异山梨酯的单室渗透泵片时发现，随着药物 释放，后期膜室内外渗透压差降低，释放动力不足，药物产生了近10％的残留量。

发明内容

针对单硝酸异山梨酯单室渗透泵片释药不完全的问题，本发明涉及一种新的单硝 酸异山梨酯单室渗透泵片剂，其优点是，片芯内部促渗剂以两种形式存在，一种是80-100目 粉末形式促渗剂，为药物释放初期提供渗透压，另一种为脉冲释放的微丸形式促渗剂，促渗 剂微丸具有释放滞后性，在渗透泵片释药后期补给渗透压差，从而增加药物的累积释放量， 达96％左右，明显降低药物的残留量。

本发明所述的单硝酸异山梨酯渗透泵片剂，包含片芯和带有释药微孔的半透膜， 其片芯中的促渗剂有两种存在形式，一种为80-100目粉末形式促渗剂，另一种为脉冲释放 微丸形式的促渗剂。

脉冲释放的促渗剂微丸丸芯：80-100目粉末形式促渗剂50-80％，赋形剂20-50％；

脉冲释放的促渗剂微丸膜衣：有机酸层膜衣材料60-90％，粘合剂10-40％，包衣增 重量占丸芯的15-30％；

时滞层膜衣材料50-70％，抗黏剂25-40％，增塑剂5-15％，包衣增重占丸芯的20- 50％；

片芯：药物20-40％，80-100目粉末形式促渗剂10-20％，脉冲释放的促渗剂微丸 15-35％，填充剂20-60％，粘合剂2-20％，润滑剂0.5-10％；

片芯包衣的半透膜：成膜材料60-90％，致孔剂15-35％，包衣增重量占片芯的3- 10％。

所述的渗透泵片剂，其特征在于，所述片芯以及微丸中的促渗剂选自蔗糖、葡萄 糖、乳糖、果糖、氯化钾、硫酸镁、硫酸钠、和甘露醇中的一种或多种。

所述的渗透泵片剂，其特征在于，所述脉冲释放微丸中的赋形剂选自淀粉及其衍 生物、微晶纤维素、磷酸氢钙、和乳糖中的一种或多种。

所述的渗透泵片剂，其特征在于，所述脉冲释放微丸有机酸层膜衣材料选自醋酸 钠、琥珀酸、和琥珀二酸钠中的一种或多种；所述的粘合剂选自羟丙甲基纤维素，较佳的为 羟丙甲基纤维素E5。

所述的渗透泵片剂，其特征在于，所述脉冲释放微丸时滞层膜衣材料选自丙烯酸 树脂，较佳的为EudragitRS30d；所述的抗黏剂选自滑石粉、硬脂酸甘油酯、和硬脂酸镁中的 一种或多种；所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸丁酯、和癸二酸二丁 酯中的一种或多种。

所述的渗透泵片剂，其特征在于，所述片芯中的填充剂选自糊精、淀粉、预胶化淀 粉、乳糖、和微晶纤维素中的一种或多种。

所述的渗透泵片剂，其特征在于，所述片芯中的粘合剂选自羟丙基纤维素、甲基纤 维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、和海藻酸钠中的一种或多 种。