[发明专利]具有抗肿瘤活性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂NXGF和NXGH及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及喹唑啉类化合物，尤其涉及具有抗肿瘤活性的EGFRTKI—NXGF和NXGH 及其制备方法，本发明还涉及该药作为抗肿瘤剂的应用，属于生物医药领域。

背景技术

目前发现的EGFR酪氨酸激酶(EGFRTK)可以催化ATP的高能磷酸键转移到EGFR的 数个酪氨酸位点，使其磷酸化，从而激活下游的PI3K/Akt、Ras/MAPK等信号通路，促进细胞 进生长增殖、代谢，抑制细胞凋亡。细胞中EGFR过度表达和突变时，会阻碍细胞程序死亡，使 细胞的生长调节失控，而获得无限增殖和侵袭能力，即发展成为恶性肿瘤细胞。EGFRTKI通 过与ATP竞争胞内酪氨酸激酶的结合位点,阻止受体内酪氨酸的自身磷酸化,抑制EGFR酪氨 酸激酶激活,从而抑制肿瘤细胞生长、加速肿瘤细胞凋亡，抑制血管生成和肿瘤细胞浸润、 转移。小分子EGFRTKI的基本结构为喹唑啉胺。EGFRTKI可分为：1)可逆性TKI主要有：吉非 替尼(gefitinib)，厄洛替尼(erlotinib)，拉帕替尼(Lapatinib)，2)不可逆性TKI主要有： 阿法替尼(Afatinib)，达可替尼(Dacomitinib)。目前，可逆性和不可逆性EGFRTKI对突变 EGFR非小细胞肺癌短时间内具有显著的疗效，但最终均因产生获得性耐药而导致治疗失 败，并没有明显延长患者的生存期。因此，开发和研制具有更强、更持久抗肿瘤活性的新型 EGFRTKI将可能为突变EGFR非小细胞肺癌患者带来生机。

发明内容

本发明的目的之一是研发全新的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI)—NXGF和NXGH，其机制是通过抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶磷酸化从而促进肿瘤 细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成和侵袭、转移；

本发明的目的之二是发现NXGF和NXGH对突变EGFR肺癌细胞系具有较强的抑制活 性。

本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的：

本发明通过对不可逆性分子靶向抗癌药物—Pelitinib(EKB-569)化学结构进行 优化和改进，得到了全新EGFRTKI—NXGF和NXGH，其具有更好的水溶性和更小的毒副作用， 同时对突变EGFR非小细胞肺癌具有较强抑制活性，并阐明其机制是通过抑制肿瘤细胞表皮 生长因子受体酪氨酸激酶磷酸化，阻碍下游信号通路活化，从而抑制肿瘤细胞生长、增殖， 促进肿瘤细胞凋亡。

本发明的一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用的盐，命名为NXGF 或NXGH，其中，所述的NXGF的分子结构式如式I所示，所述的NXGH的分子结构式如式II所示:

当然，可以制备本发明化合物酸加成的盐，这些盐包括在本发明之中。

本发明化合物的酸加成盐优选为药学上可接受的，与适当的酸(例如盐酸、醋酸、 硫酸)形成无毒的盐，除了药物上可接受的盐以外，其它的盐也包括在本发明之中。

进一步的，本发明还提出了所述的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药 用的盐在制备促进肿瘤细胞凋亡的药物中的用途。

其中，所述的促进肿瘤细胞凋亡是通过抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶磷酸化 而实现的。

其中，优选的，所述的肿瘤细胞为EGFR突变的非小细胞肺癌细胞。

更进一步的，本发明还提出了一种制备以上所述的表皮生长因子受体酪氨酸激酶 抑制剂或其可药用的盐的方法，包括：

(1)氮气保护下将60g2-氨基-4氯苯甲酸和315ml甲酰胺混合于160℃下反应10h， 冷却后倒入冰水中，抽滤，滤饼分别用水和甲醇洗涤，最后用乙醚和正己烷各洗涤一次，抽 干得到浅棕色固体，即化合物一；

(2)将38ml浓硫酸加入单颈瓶中，降温至0℃以下，滴加36ml浓硝酸，保持温度在5 ℃以下，分批加入12.0g化合物一，加毕于95-100℃反应2-2.5h后冷却，倒入冰水中，抽滤， 滤饼分别用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，旋干，用220ml醋酸重结晶一次，再用醋酸结晶一 次，得到黄色固体，即化合物二；

(3)将4.60g化合物二和7.80g甲醇钠的80mL甲醇溶液加入到密闭容器中，于100- 105℃下反应18-20h，冷却，加入醋酸调pH至中性，旋去溶剂，加入水，抽滤，滤饼用甲醇洗 涤，抽干，滤饼用乙醇带干水分，抽干旋干得到产物，即化合物三；