[发明专利]分离测定泊沙康唑中间体Z1及其有关物质的方法

说明书

技术领域

本发明属于分析化学领域，具体涉及一种分离测定泊沙康唑中间体Z1 及其有关物质的方法。

背景技术

泊沙康唑一种广谱三唑类抗真菌药，可用于预防侵袭性曲霉菌和念珠 菌感染，同时可用于治疗口咽念珠菌病，包括伊曲康唑和或氟康唑难治性 口咽念珠菌病。泊沙康唑中间体Z1化学名为： 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃 -3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-(苯氧基)戊烷-3- 基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮，分子式：C₄₄H₄₈F₂N₈O₄，分子量：790.9，结构 式为：

在泊沙康唑的合成过程中，其中间体Z1可能存在几个关键的工艺杂质 和反应副产物，以及反应原料的残留。泊沙康唑中间体Z1合成过程中控制 的有关物质有四个，化学名分别为杂质1：((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-甲 基)-5-(2,4-二氟苯基)-3-四氢呋喃基)甲醇、杂质2：(R)-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4- 亚甲基-2-四氢呋喃基)甲基)-1H-1,2,4-三氮唑、杂质3：(5R-cis)-甲苯-4-磺酸 5-(2,4-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯、杂质 4：2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基] 苯基]-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮，结构式见下：

为了控制泊沙康唑中间体Z1的质量，需要对泊沙康唑中间体Z1及其 相关物质进行分离测定，目前还没有公开的方法报道分离测定泊沙康唑中 间体Z1及其相关物质的方法。因此开发一种分离测定泊沙康唑中间体Z1 及其相关物质的方法对于实现对泊沙康唑中间体Z1的质量控制、安全性保 证及对泊沙康唑原料和制剂质量控制具有极其重要的意义。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种分离测定对泊沙康唑中间体Z1 及其相关物质的方法，用高效液相色谱法分离测定对泊沙康唑中间体Z1及 其相关物质，能够实现泊沙康唑中间体Z1及其相关物质的有效分离，还能 够准确测定泊沙康唑中间体Z1及其相关物质的含量，专属性强，灵敏度高； 该操作方法简单，具有简便、快速的优点。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

分离测定泊沙康唑中间体Z1及其有关物质的方法，以十八烷基硅烷键 合硅胶为固定相，以无机盐缓冲液和有机溶剂作为流动相梯度洗脱进行固 液分离，所述Z1结构式如下所示：

所述梯度洗脱设置如下：

所述流动相A为无机盐缓冲液，所述流动相B为有机溶剂。

作为一种优选，所述梯度洗脱设置如下：

进一步，所述无机盐缓冲液中无机盐为磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷 酸二氢铵、高氯酸钠中的一种或多种；所述有机溶剂为甲醇、乙腈、异丙 醇中的一种或几种。

作为一种优选，所述无机盐缓冲液中无机盐为磷酸二氢钾。

作为一种优选，所述有机溶剂为甲醇或乙腈。

进一步，所述无机盐缓冲液的浓度为0.005mol/L～0.2mol/L。

进一步，所述有关物质包括：杂质1，杂质2，杂质3，杂质4的一种 或多种，具体结构式如下：

进一步，分离测定泊沙康唑中间体Z1及其有关物质的方法，具体包括 以下步骤：

1)配制流动相：分别配制流动相A和流动相B；

2)配制供试品溶液：取供试品溶于稀释剂中，再加稀释剂稀释至刻度， 摇匀，得供试品溶液；

3)将步骤2)所述供试品溶液注入分离检测系统中，用步骤1)所述 流动相对步骤2)所述供试品溶液进行梯度洗脱分离得洗脱液；

4)步骤3)所述洗脱液进入检测器进行测定。

进一步，步骤2)所述稀释剂为乙腈水溶液，乙腈与水的体积比为 75-25:25-75。

进一步，步骤2)所述供试品溶液的浓度为0.5mg/ml～3.0mg/ml。