[发明专利]一种作为吲哚胺-2;3-双加氧酶抑制剂的氨基磺酸脂及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种作为吲哚胺‑2,3‑双加氧酶抑制剂的氨基磺酸脂及其制备方法和用途。本发明的抑制剂，结构如通式I所示，其中，X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、n的定义如说明书和权利要求书中所示。本发明还公开了抑制剂的制备方法。本发明的通式I化合物，可以作为吲哚胺‑2,3‑双加氧酶抑制剂，用于制备预防和/或治疗吲哚胺‑2,3‑双加氧酶介导的疾病的药物。。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体地涉及一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的氨基磺酸脂及其制备方法和用途，更具体涉及一种含有氨基磺酸脂和1,2,5-噁二唑结构的IDO抑制剂及其制备方法和用途。

背景技术

吲哚胺-2,3-双加氧酶(Indoleamine-2,3-dioxygenase,IDO)是1967年Hayaishi小组首次在细胞内发现的一种含有亚铁血红素的单体酶，cDNA编码蛋白由403氨基酸组成，分子量为45kDa，它是延着色氨酸-犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶，并且在多种哺乳动物的组织中具有广泛的表达(Hayaishi O.et alScience,1969,164,389-396)。在肿瘤患者的细胞中，IDO常作为诱导肿瘤微环境免疫耐受产生重要的生理作用，其介导的色氨酸(Tryptophan,Trp)-犬尿氨酸(Kynurenine,Kyn)代谢途径参与了肿瘤免疫逃逸，而IDO作为诱导肿瘤微环境免疫耐受也产生重要的作用。

色氨酸为哺乳动物体内重要的必须氨基酸之一，需要从食物中大量摄取，维持细胞活化和增殖，以及蛋白质以及一些神经递质的合成。因此，它的缺乏会导致一些重要的细胞的功能失常。IDO在体内能够催化色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸，降解色氨酸的含量而造成色氨酸体内的不足，导致肿瘤的发生。而免疫组织学研究显示，犬尿氨酸途径能够导致兴奋毒素喹啉酸的增多，还会导致阿兹海默等神经系统疾病等多种严重的人类疾病(Guillemin G.J.et al Neuropathol.and Appl.Neurobiol.2005,31,395–404)。

哺乳动物体内色氨酸限速酶主要有两种：色氨酸双加氧酶(TDO)和IDO。1937年，Kotake等从兔子肠中纯化出蛋白，并首次发现TDO主要在哺乳动物肝脏中表达，目前尚未发现他与免疫系统有密切联系。TDO能够催化犬尿氨酸途径，使色氨酸转变为N-甲酰犬尿氨酸[Higuchi K.et al J.Biochem.1937,25,71-77；Shimizu T.et al J.Biol.Chem.1978,253,4700-4706]。1978年，从兔子肠道中纯化的酶，被鉴定是含有亚铁血红素的双加氧酶(IDO)，IDO是肝脏以外唯一可以催化色氨酸分子中的吲哚氧化裂解，产生犬尿氨酸及其它代谢物的酶。IDO通常在粘膜较多的器官中表达，如肺，小肠和大肠，直肠，脾，肾，胃和脑等，分布比较广泛(Hayaishi O.et al,Proceedings of the tenth FEBS meeting,1975,131–144)。在某些特殊或病理条件下，如妊娠，慢性感染，器官移植和肿瘤等，IDO表达会明显增加，参与介导局部的免疫抑制。

研究表明，IDO在肿瘤微环境中可以通过以下几种方式来抑制局部T细胞免疫反应：色氨酸耗竭、毒性代谢和诱导调节性T细胞增殖。很多情况是在肿瘤中过渡表达，从而消耗局部的色氨酸，产生大量的犬尿氨酸等代谢产物。事实上，在无色氨酸或犬尿氨酸的培养条件下，T细胞会发生增殖抑制、活性降低甚至凋亡。而T细胞中存在一个对色氨酸水平非常敏感的调节点，IDO的作用下，能够使色氨酸消耗，从而导致T细胞停滞于G1期中期，从而抑制了T细胞的增殖，也抑制了T细胞的免疫应答。而T细胞一旦停止增殖，可能就不会再被刺激作用，这是IDO在体内免疫作用机制(Mellor A.et alBiochem.Biophys.Res.Commun.2005,338(1):20-24)(LeRond S.et al J.Exp.Med.2002,196(4):447-457)。

本领域尚需研发新型的IDO抑制剂。