[发明专利]不饱和脂肪酸-抗肿瘤药物偶联物自组装纳米系统及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及纳米药物制剂技术领域，具体涉及不饱和脂肪酸-抗肿瘤药物偶联物的自组装 纳米系统及其制备方法和应用。

背景技术

化疗药物是临床抗肿瘤治疗常用的手段之一，但由于制剂中含有的有毒溶媒可能引起明 显不良反应(如泰素中添加的聚氧乙烯蓖麻油可能引起过敏反应及神经毒性等)，并且游离药 物在全身分布无选择性和对细胞杀伤亦无选择性可能引起严重毒副作用(如阿霉素引起的心 脏毒性等)等大大制约了其应用和发展。

纳米递送系统具有缓释、被动靶向、提高生物利用度、延长体内循环时间、改善药动学 行为以及减少疾病用药过程中的毒副作用等优点，因而，近几十年来开发合适的抗肿瘤药物 纳米递送系统已经成为国内外的研究热点。

但是，依赖于载体的纳米递送系统的载药量一般较低，并且利用载体包载药物的形式， 载体中的药物会泄露造成不可预期的毒副作用。

无载体的自组装纳米系统具有纳米给药系统的优势(如被动靶向能力、体内循环时间延 长以及药动学行为改善等)，同时又克服了传统载体纳米递送系统的载药量低等不足，具有很 好的应用前景。

发明内容

本发明克服现有技术的不足，提供一种不饱和脂肪酸-抗肿瘤药物偶联物的自组装纳米系 统及其制备方法和应用。申请人意外地发现，使用不饱和脂肪酸与抗肿瘤药物偶联，得到的 偶联物在不需要常规纳米药物载体的情况下，可自组形成纳米系统。进一步地，在添加少量 (相比于作为药物载体而言，其用量大幅减少)两亲性高分子材料的情况下，自组装纳米系 统的性质(如粒径等)有所改善。本发明的目的就在于使用不饱和脂肪酸来修饰抗肿瘤药物， 以得到仍保持药物活性但却具有自组装性质的偶联物纳米系统。

第一方面，本发明涉及不饱和脂肪酸-抗肿瘤药物偶联物的自组装纳米系统。

一种不饱和脂肪酸-抗肿瘤药物偶联物的自组装纳米系统，所述纳米系统包括不饱和脂肪 酸-抗肿瘤药物偶联物、含水溶液和任选使用的两亲性高分子材料。

优选地所述纳米系统由不饱和脂肪酸修饰的抗肿瘤药物偶联物、含水溶液和任选使用的 两亲性高分子材料组成。

所述的不饱和脂肪酸-抗肿瘤药物偶联物为不饱和脂肪酸与抗肿瘤药物偶联形成的化合 物。

所述不饱和脂肪酸具有如下结构：C_nH_2n-1COOH或C_nH_2n-3COOH或C_nH_2n-5COOH或C_nH_2n-7COOH或 C_nH_2n-9COOH或C_nH_2n-11COOH，其中n为1-29的整数，优选n为1,2，3,4，5,6，7,8，9,10，11,12， 13,14，15,16，17,18，19,20，21,22，23,24，25,26，27,28，29。所述不饱和脂肪酸优选 为油酸、共轭亚油酸、α-亚麻酸、EPA、DHA等。更优选所述不饱和脂肪酸为共轭亚油酸。 优选地共轭亚油酸是顺9，反11-共轭亚油酸或反10，顺12-共轭亚油酸。

本发明所述的抗肿瘤药物包括但不限于紫衫烷类、喜树碱类、长春碱类、抗生素类、核 苷类和铂类抗肿瘤药物等。

所述紫衫烷类抗肿瘤药物包括紫杉醇、多西紫杉醇、三尖杉宁碱、10-去乙酰巴卡亭III 及7-差向紫杉醇等。

所述喜树碱类抗肿瘤药物包括喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)、9-二甲胺甲基-10- 羟基喜树碱、伊立替康、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、GI147211和DX-8951f等。

所述长春碱类抗肿瘤药物包括长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨和20’,20’-二 氟-3’,4’-二氢去甲长春花碱等。

所述抗生物类抗肿瘤药物包括阿霉素和表阿霉素等。

所述核苷类抗肿瘤药物包括吉西他滨、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷等。

所述铂类抗肿瘤药物包括顺铂、卡铂、奈达铂以及奥沙利铂等。

本发明所述的抗肿瘤药物优选紫杉醇、多西紫杉醇、三尖杉宁碱、10-去乙酰巴卡亭III 及7-差向紫杉醇、吉西他滨、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷、SN38、长春碱、阿霉素、顺铂。