[发明专利]阿法替尼中间体的制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及阿法替尼的中间体的制备方法。

背景技术

阿法替尼是由德国的勃林格殷格翰公司研发的一种多靶点小分子药物，是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。

勃林格殷格翰公司的专利申请WO2002050043和WO2003094921报道了阿法替尼的制备方法：以4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉为起始原料，经取代、还原、酰胺化、胺化反应，得到阿法替尼，其反应路线如下式所示。

由此可见，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉是制备阿法替尼的一个重要中间体。

现有文献(ACSMedicinalChemistryLetters,vol.4,2013,974-978；AppliedRadiationandIsotopes,vol.67,2009,1977-1984.)报道的合成化合物4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉均通过化合物(II)经氯代得到化合物(I)，再与化合物(III)反应得到。所述氯代工艺对环境不友好，常见的是使用二氯亚砜作为反应溶剂，反应完需蒸馏出二氯亚砜。在反应中以及后处理蒸馏过程中，二氯亚砜会分解产生大量的强腐蚀性气体氯化氢和高毒的二氧化硫气体，对环境、设备以及操作人员造成很大的伤害。

发明内容

发明概述

本发明提供了一种制备阿法替尼中间体(I)的方法，通过使用7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉，即化合物(II)为原料，使用三氯氧磷为氯代试剂，经简单后处理后能够获得高纯度的中间体(I)产物，所述方法能够避免后处理蒸馏过程中产生大量的强腐蚀性气体氯化氢和高毒的二氧化硫气体，操作方便，生产成本低，适于工业化生产。所述方法制备得到的中间体(I)可不经分离，直接用于下一步反应，一锅法得到中间体(IV)。

术语定义

化合物(I)：指化学名为4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉的化合物。

化合物(II)：指化学名为7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉的化合物。

化合物(III)：指化学名为3-氯-4-氟苯胺的化合物。

化合物(IV)：指化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉盐酸盐的化合物。

发明详述

本发明提供一种阿法替尼中间体(I)的制备方法，其包括：化合物(II)在氯代试剂和碱试剂存在下，在有机溶剂中进行氯代反应生成化合物(I)：

本发明还提供了一种阿法替尼中间体4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉盐酸盐即式(IV)所示化合物的制备方法，

其包括：化合物(II)在氯代试剂和碱试剂存在下，在有机溶剂中进行氯代反应，得到化合物(I)的混合溶液；将化合物(III)加入化合物(I)的混合溶液中，升温至70℃～90℃反应，2h～4h后停止反应，后处理调节体系内pH值至弱碱性，然后室温搅拌8h～16h，过滤得到化合物(IV)，

在研究过程中，发明人发现化合物(I)的收率和纯度与反应的氯代试剂、碱试剂、有机溶剂的选择密切相关。

所述氯代试剂为三氯氧磷。三氯氧磷的用量为每摩尔化合物(II)的1.0～2.5eq。在一些实施方式中，所述三氯氧磷用量为每摩尔化合物(II)的1.0～1.2eq。在一些实施方式中，所述三氯氧磷用量为每摩尔化合物(II)的1.5eq。

所述碱试剂为有机碱，选自甲胺，乙胺，二甲胺，二乙胺，三乙胺，二异丙基乙基胺，环己胺，苯胺，N,N-二甲基苯胺，苄胺，哌啶，吗啡啉，N-甲基吗啡啉，吡咯，吡啶或其组合。在一些实施方式中，所述碱试剂为三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶或其组合。在一些实施方式中，所述碱试剂为二异丙基乙基胺。在一些实施方式中，所述碱试剂为三乙胺。在一些实施方式中，所述碱试剂为吡啶。

碱试剂的用量为每摩尔化合物(II)的1.0～2.5eq。在一些实施方式中，所述碱试剂用量为每摩尔化合物(II)的1.0～1.5eq。在一些实施方式中，所述碱试剂用量为每摩尔化合物(II)的1.5～2.0eq。