[发明专利]长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐、及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于化合物合成技术领域，主要涉及长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生 物或其可药用性的盐、及其制备方法和用途。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病之一，当前在致死率方面已取代 心脑血管疾病位居全球第一。但目前临床常用的抗肿瘤药物普遍存在对实体瘤疗 效差、毒副作用大、容易产生多药耐药性等缺点。因此，研发疗效好、毒副作用 小的抗肿瘤药物仍然是当前新药研究中的热点。肿瘤的发生发展与细胞凋亡过程 的调控异常密切相关，以细胞凋亡信号通路为靶标，人们找到了研发抗肿瘤药物 的一条新思路。PKB(蛋白激酶B，又称Akt)作为一种介导细胞存活信号的重 要分子，在细胞凋亡过程中发挥重要的调节作用。PKB/Akt的活化是细胞存活信 号转导通路的中心环节，利用各种方式抑制PKB的活性可以促进多种肿瘤细胞 (肺癌、前列腺癌，卵巢癌等)的凋亡，因此，蛋白激酶PKB已成为一种新颖、 有效的抗肿瘤药物靶位。

近十年来，PKB/Akt抑制剂的研究取得了长足的发展，全球数家大型制药 公司和科研机构先后报道了多种小分子PKB抑制剂，如H-89、I5S等(Collins,I.； Caldwell,J.；Fonseca,T.；etal.Structure-baseddesignofisoquinoline-5-sulfonamide inhibitorsofproteinkinaseB.Bioorg.Med.Chem.2006,14:1255–1273)。目前，已 有几个化合物进入二期或三期临床研究，如：perifosine、MK2206、RX0201、 PBI05204、XL-418、GSK690693和GSK2141795等(Pal,S.K.；Reckamp,K.；Yu, H.；etal.Aktinhibitorsinclinicaldevelopmentforthetreatmentofcancer.Expert OpinInvestigDrugs2010,19:1355-1366)。但是，这些抑制剂也普遍存在一些问题， 如：(1)激酶选择性差：同等强度的抑制PKB和PKA，缺乏靶向性；(2)细胞 活性不好(Caldwell,J.J.；Davies,T.G.；Donald,A.；etal.Identificationof 4-(4-Aminopiperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidinesasSelectiveInhibitorsof ProteinKinaseBthroughFragmentElaboration.J.Med.Chem.2008,51:2147 –2157)：如英国肿瘤研究院所开发的一系列化合物，虽然PKB抑制活性好，但 由于细胞膜通透性差，所以导致细胞活性不理想；(3)代谢不稳定(McHardy,T.； Caldwell,J.J.；Cheung,K.M.；et.al.Discoveryof4-Amino-1-(7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamidesAsSelective,OrallyActiveInhibitorsof ProteinKinaseB(Akt).J.Med.Chem.2010,53:2239–2249)：如英国肿瘤研究院所 开发的一个苗头化合物在体内被快速代谢，缺乏类药性；因此，通过新型PKB 抑制剂的设计进而发现选择性高、细胞活性好，类药性佳的小分子化合物仍然是 当前亟待解决的问题。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的是提供一种长链哌嗪类乙 基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐、及其制备方法和用途，本发明以前期研究中 发现的化合物H-89和I5S为先导物，通过合理药物设计，化学合成了一系列长 链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物，用作PKB抑制剂。

所述的一种长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐，其特征在于其 结构通式为：

其中：R₁＝H、CH₃、CH₃CH₂、丙基、异丙基、苄基或Ph；

R₂＝

R₃＝

所述的长链哌嗪乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐的制备方法，其 特征在于包括如下步骤：