[发明专利]一种布比卡因的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及布比卡因生产领域，具体涉及一种布比卡因的合成方法。

背景技术

布比卡因长效酰胺类局麻药,适用于外周神经阻滞、硬脊膜外阻滞和蛛网膜下腔阻滞。常用其盐酸盐，为白色结晶性粉末，无臭、味苦。局麻作用强于利多卡因(约强4倍)。其0.25%?0.5%溶液引起局麻的时间一般为4?10分钟，0.75%溶液起效较之略快。用其0.5%溶液加肾上腺素作硬膜外阻滞麻醉，作用可维持5小时。由于本品在血液内浓度低，体内蓄积少，作用持续时间长，故为较安全的长效局麻药。现有的布比卡因合成方法：

。

现有方法的缺点：是起始原料以己内酰胺经过开环，溴代，酰氯，缩合，环合，精制得成品布比卡因，存在着收率较低，污染严重，设备耐腐要求较高等缺点。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提出了一种布比卡因的合成方法，工艺合理，提高产品的收率，减少污染，降低对设备的要求。

一种布比卡因的合成方法，其特征在于以下步骤：

步骤1，上保护基：将2哌啶甲酸加入碱水溶液中，同时滴加Cbz和碱水，Cbz的量为起始原料的1.2~2.0倍重量比；碱水为无机碱；碱水含量为5%~15%；碱水溶液量为8倍重量比；滴加的量为2.5倍的重量比，常温滴加完毕，反应12小时，反应完，用乙醚萃取，水层用18%稀盐酸洗涤至弱酸性，再用乙醚萃取3次，合并乙醚层，干燥过滤，浓缩得干品；

步骤2，缩合：将步骤1的干品加入DMF溶剂中，再加入催化剂常温反应1小时，再加入2,6-二甲基苯胺，常温反应18小时，加水和乙酸乙酯洗涤，取有机层，干燥、过滤，弄得得缩合物干品；

步骤3，加氢去保护：

缩合物干品加入溶剂中，再加入催化剂，加压通氢，反应完再过滤、浓缩得干品；催化剂为钯碳、铂碳、雷尼镍，用量为0.15倍的重量比；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，用量为4倍重量比；反应温度为50±5℃，反应时间0.5-3小时；

步骤4，再缩合：上步产物加入溶剂中，常温滴加溴代正丁烷，滴加完毕升温80度反应12小时后，加入稀盐酸，缓慢降温至常温，结晶过滤干燥得产品。

步骤1中所述的Cbz的量为起始原料的1.57倍重量比；碱水为氢氧化钠；碱水含量为10%。

步骤1中所述的催化剂为HATV，用量为干品的1.7倍重量比，溶剂为4.3倍重量比；1,6-二甲基苯胺为0.4倍的重量比。

步骤3中所述的催化剂为钯碳，用量为0.15倍的重量比；溶剂为甲醇，用量为4倍重量比；反应温度为50±5℃，反应时间1小时。

步骤4中所述的溶剂为DMF，用量为10倍重量比；溴代正丁烷用量为0.7倍的重量比；稀盐酸的用量为起始物的50倍重量比，含量为8%。

布比卡因的合成化学反应方程式为：

。

本方法的优点为收率较高，污染较小，设备要求不高。

具体实施方式

步骤1（上保护基）：将2哌啶甲酸加入碱水溶液中，同时滴加Cbz和碱水（Cbz的量为起始原料的1.2~2.0倍重量比，优选1.57倍重量比；碱水为无机碱，优选氢氧化钠；碱水含量为5%~15%优选10%；碱水溶液量为8倍重量比；滴加的量为2.5倍的重量比），常温滴加完毕，反应12小时，反应完，用乙醚萃取，水层用18%稀盐酸洗涤至弱酸性，再用乙醚萃取3次，合并乙醚层，干燥过滤，浓缩得干品。

步骤2（缩合）：

步骤1的的干品加入DMF溶剂中，再加入催化剂常温反应1小时，再加入2,6-二甲基苯胺，常温反应18小时，加水和乙酸乙酯洗涤，取有机层，干燥、过滤，弄得得缩合物干品。（催化剂为HATV，用量为干品的1.7倍重量比，溶剂为4.3倍重量比；1,6-二甲基苯胺为0.4倍的重量比。）

步骤3（加氢去保护）：

缩合物干品加入溶剂中，再加入催化剂，加压通氢，反应完再过滤、浓缩得干品。（催化剂为钯碳、铂碳、雷尼镍，优选钯碳，用量为0.15倍的重量比；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，优选甲醇；用量为4倍重量比；反应温度为50±5℃，反应时间0.5-3小时，优选1小时候。

步骤4（再缩合）：

上步产物加入溶剂中，常温滴加溴代正丁烷，滴加完毕升温80度反应12小时后，加入稀盐酸，缓慢降温至常温，结晶过滤干燥得产品.(溶剂为DMF，用量为10倍重量比；溴代正丁烷用量为0.7倍的重量比；稀盐酸的用量为起始物的50倍重量比，含量为8%)。

实施例1：