[发明专利]一种没药烷倍半萜结构类似物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种没药烷倍半萜结构类似物及其制备方法与应用。本发明所提供的没药烷倍半萜结构类似物的结构式如式I所示。本发明提供的式I所示化合物的制备方法包括如下步骤：1)4‑溴‑2‑噻吩甲醛与对氰基苯硼酸经Suzuki偶联反应得到式II所示化合物；(2)式II所示化合物与甲基丙二酸经Knoevenagel缩合反应得到式III所示化合物；(3)式III所示化合物与氯化亚砜进行反应的产物与氨水在冰浴下进行反应，即得式I所示化合物；本发明提供的式I所示化合物或其药学上可接受的盐可用于制备抗肿瘤的药物。抗肿瘤的药物能够抑制肿瘤细胞的增殖，肿瘤细胞可为乳腺癌细胞、宫颈癌细胞和/或卵巢癌细胞，乳腺癌细胞具体可为MCF‑7细胞，宫颈癌细胞具体可为HeLa细胞，卵巢癌细胞具体可为HO8910细胞。

技术领域

本发明涉及一种没药烷倍半萜结构类似物及其制备方法和应用，属于医药领域。

背景技术

恶性肿瘤是威胁人类健康的主要杀手，目前仍然缺乏高效、安全的药物。现有抗肿瘤药物的主要缺陷是其对于正常细胞存在不同程度的毒性，这些毒性与抗肿瘤药物的各种副作用如骨髓抑制、胃肠道毒性、贫血和脱发密切相关。因此，研究开发对于肿瘤细胞有效而不影响正常细胞的选择性抗肿瘤化合物具有重要的应用价值。

研究人员从元宝槭内生真菌Paraconiothyrium brasiliense的发酵产物中发现了一系列新结构没药烷与香柠檬烷类倍半萜[参见，European Journal of OrganicChemistry(欧洲有机化学杂志).2010,17,3302-3306；Journal of Natural Products(天然产物杂志).2015,78,746-753；Molecules(分子).2015,20,14611-14620]，其中主要产物brasilamide E(结构式如式A所示)为一个新结构没药烷类倍半萜，该化合物能选择性抑制人乳腺癌细胞MCF-7的增殖(IC₅₀8.4μM)并在50μM浓度下对三种永生化细胞均无明显影响[参见，Journal of Natural Products(天然产物杂志).2015,78,746-753]，小鼠急毒预测其LD₅₀>2000mg/kg，显示了良好的选择性。

初步的作用机制研究表明，brasilamide E通过抑制MCF-7细胞中能量代谢关键酶HK2的表达，进而导致葡萄糖代谢紊乱和ATP耗竭，最终特异性抑制MCF-7细胞的增殖，而对正常细胞无影响[参见，Journal of Natural Products(天然产物杂志).2015,78,746-753]。

由于brasilamide E的天然来源有限，限制了对其进行进一步的开发利用，有必要通过构效关系研究，合成其结构类似物，获得具有选择性的、活性更强的抗肿瘤化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种没药烷倍半萜结构类似物及其制备方法与应用，本发明提供的没药烷倍半萜结构类似物能够有效地抑制肿瘤细胞的增殖生长，具有作为或者用于制备抗肿瘤药物的潜力。

本发明提供的没药烷倍半萜结构类似物的结构式如式I所示，式I所示化合物药学上可接受的盐也属于本发明的保护范围，

本发明还提供了式I所示化合物的制备方法的反应方程式如下所示，包括如下步骤：

(1)4-溴-2-噻吩甲醛与对氰基苯硼酸经Suzuki偶联反应得到式II所示化合物；

(2)式II所示化合物与甲基丙二酸经Knoevenagel缩合反应得到式III所示化合物；