[发明专利]2‑(4‑氧代噻唑啉‑2‑亚氨基)噻唑‑4‑乙酸衍生物的制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类新化合物、其制备方法与应用，具体是2-(4-氧代噻唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸衍生物、其制备方法及其在作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。

背景技术

Makam等[Eur.J.Med.Chem.,2013.69:564-576，Eur.J.Pharm.Sci.,2014.52:138-145]报道了化合物A及其类拟物具有良好的抗结核分枝杆菌作用和抗疟疾作用；Grozav等[Int.J.Mol.Sci.,2014.15(12):22059-22072]也描述了化合物B及其类拟物，发现其对两种癌细胞(MDA-MB231和HeLa)具有明显抗增殖活性；Ignat等[Arch.Pharm.Chem.Life Sci.,2012.345(7):574-583]发现含噻吩嗪基的噻唑腙(C)对结肠癌和肝癌细胞具有抗增殖活性；刘瑜等[J.Enzym.Inhib.Med.Chem.,2011,26(4):506-513]描述了噻唑乙酸乙酯类化合物D对流感病毒神经氨酸酶具有一定的抑制活性。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一类2-(4-氧代噻唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸衍生物、其制备方法、药物组合物和用途。

为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明技术方案的第一方面是提供了一类如结构式Ⅰ所示的2-(4-氧代噻唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸衍生物：

其中，R选自：氢、C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链或支链烷基；R¹选自：氢、C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链或支链烷基；Y¹选自：氢、C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链或支链烷基、羟基、甲氧基、乙氧基；Y²、Y⁴选自：氢、C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链或支链烷基、硝基、羟基、甲氧基、乙氧基或氨基；Y³选自：氢、C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链或支链烷基，羟基、甲氧基、乙氧基或羧基。

本发明技术方案的第一方面还提供了结构式Ⅱ所示的2-(4-氧代噻唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸衍生物：

其中，R选自：氢、C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链或支链烷基；R¹选自：氢、C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链或支链烷基；R²选自：氢、C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链或支链烷基。

进一步的，优选的化合物选自：2-(4-氧代噻唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸乙酯、5-甲基-2-(4-氧代噻唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸乙酯、2-[2-(3-甲氧基-4-羟基亚苄基)-4-氧代噻唑啉-2-亚氨基]噻唑-4-乙酸乙酯、2-[2-(3-硝基亚苄基)-4-氧代噻唑啉-2-亚氨基]噻唑-4-乙酸乙酯、2-[2-(4-甲氧基-3-羟基亚苄基)-4-氧代噻唑啉-2-亚氨基]噻唑-4-乙酸乙酯、2-[2-(4-羟基亚苄基)-4-氧代噻唑啉-2-亚氨基]噻唑-4-乙酸乙酯、2-[2-(3-甲氧基-2-羟基亚苄基)-4-氧代噻唑啉-2-亚氨基]噻唑-4-乙酸乙酯、5-甲基-2-[2-(3-甲氧基-4-羟基亚苄基)-4-氧代噻唑啉-2-亚氨基]噻唑-4-乙酸乙酯、2-[2-(3-氨基亚苄基)-4-氧代噻唑啉-2-亚氨基]噻唑-4-乙酸乙酯或2-[2-(4-羧基亚苄基)-4-氧代噻唑啉-2-亚氨基]噻唑-4-乙酸乙酯。

本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述结构式I所示的2-(4-氧代噻唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸衍生物的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：