[发明专利]一种二咖啡酰亚精胺衍生物糖苷及其用途

权利要求书

1.一种二咖啡酰亚精胺衍生物糖苷或其药学上可接受的盐在制备抗氧化剂或抗病毒剂中的用途，其特征在于所述二咖啡酰亚精胺衍生物糖苷为：

R₁、R₂、R₃和R₄为氢或葡萄糖基，且R₁、R₂、R₃和R₄中至少有一个为葡萄糖基，R₅和R₆同为-CH＝或-CH₂。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述药学上可接受的盐为所述的二咖啡酰亚精胺衍生物糖苷与无机酸或有机酸形成的盐。

3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于所述无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或硝酸，所述有机酸为三氟乙酸、乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、乳酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、苯甲酸、琥珀酸、苦味酸、酒石酸、柠檬酸或富马酸。

4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述抗氧化剂用于神经退行性疾病的预防和/或治疗。

5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述神经退行性疾病为老年痴呆、帕金森氏症、多发性硬化症和亨廷顿氏病中一种或几种，所述老年痴呆为阿尔茨海默病、血管性痴呆病、路易体痴呆病或额颞痴呆。

6.一种二咖啡酰亚精胺衍生物糖苷或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物为

式(II)：R₁＝H，R₂＝β-D-Glc，R₃＝H，R₄＝H

式(III)：R₁＝H，R₂＝H，R₃＝β-D-Glc，R₄＝H

式(IV)：R₁＝β-D-Glc，R₂＝H，R₃＝H，R₄＝H

式(VI)：R₁＝H，R₂＝β-D-Glc，R₃＝β-D-Glc，R₄＝H

式(VII)：R₁＝β-D-Glc，R₂＝H，R₃＝β-D-Glc，R₄＝H

式(VIII)：R₁＝H，R₂＝β-D-Glc，R₃＝β-D-Glc，R₄＝H

式(IX)：R₁＝H，R₂＝H，R₃＝H，R₄＝β-D-Glc

式(XI)：R₁＝H，R₂＝H，R₃＝β-D-Glc，R₄＝H

式(XII)：R₁＝β-D-Glc，R₂＝H，R₃＝β-D-Glc，R₄＝H

式(XIII)：R₁＝H，R₂＝β-D-Glc，R₃＝H，R₄＝β-D-Glc

式(XIV)：R₁＝β-D-Glc，R₂＝H，R₃＝H，R₄＝β-D-Glc。

7.一种药物组合物，其特征在于包括权利要求6所述的二咖啡酰亚精胺衍生物糖苷或其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的辅料。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于作为活性成分的二咖啡酰亚精胺衍生物糖苷或其药学上可接受的盐的含量为药物组合物的1％～90％重量。

9.一种二咖啡酰亚精胺衍生物糖苷或其药学上可接受的盐的制备方法，所述化合物为：

式(II)：R₁＝H，R₂＝β-D-Glc，R₃＝H，R₄＝H；

式(III)：R₁＝H，R₂＝H，R₃＝β-D-Glc，R₄＝H；

式(IV)：R₁＝β-D-Glc，R₂＝H，R₃＝H，R₄＝H；

式(V：)R₁＝H，R₂＝H，R₃＝H，R₄＝β-D-Glc；

式(VI)：R₁＝H，R₂＝β-D-Glc，R₃＝β-D-Glc，R₄＝H；

式(VII)：R₁＝β-D-Glc，R₂＝H，R₃＝β-D-Glc，R₄＝H；

式(VIII)：R₁＝H，R₂＝β-D-Glc，R₃＝β-D-Glc，R₄＝H；

式(IX)：R₁＝H，R₂＝H，R₃＝H，R₄＝β-D-Glc；

式(X)：R₁＝H，R₂＝β-D-Glc，R₃＝H，R₄＝H；

式(XI)：R₁＝H，R₂＝H，R₃＝β-D-Glc，R₄＝H；

式(XII)：R₁＝β-D-Glc，R₂＝H，R₃＝β-D-Glc，R₄＝H；

式(XIII)：R₁＝H，R₂＝β-D-Glc，R₃＝H，R₄＝β-D-Glc；

式(XIV)：R₁＝β-D-Glc，R₂＝H，R₃＝H，R₄＝β-D-Glc，其特征在于包括以下步骤：

(1)枸杞子用体积比60:40的乙醇-水加热回流提取3次，每次2小时，过滤后，滤液经减压浓缩得浓缩液；

(2)浓缩液经大孔树脂柱层析，依次用体积比为0:100、30:70、50:50、70:30和95:5的乙醇-水洗脱，得到5个馏分F1、F2、F3、F4、F5；

(3)将体积比为30:70的乙醇-水洗脱得到的馏分F2，进行常压硅胶柱层析，依次用体积比为95:5:0、90:10:1、85:15:1.5、80:20:2、70:30:3、60:40:4、50:50:5、40:60:6和0:100:0的氯仿-甲醇-水洗脱，得到F2.1、F2.2、F2.3、F2.4、F2.5、F2.6、F2.7、F2.8、F2.9和F2.10共10个子馏分；

(4)将体积比50:50:5氯仿-甲醇-水洗脱得到的子馏分F2.8，过中低压液相ODS柱层析，依次用体积比为10:90:0.1、15:85:0.1、20:80:0.1、25:75:0.1、30:70:0.1、40:60:0.1和100:0:0的甲醇-水-三氟乙酸洗脱，得到F2.8.1、F2.8.2、F2.8.3、F2.8.4、F2.8.5、F2.8.6、F2.8.7和F2.8.8共8个子馏分；

(5)将体积比为10:90:0.1的甲醇-水-三氟乙酸洗脱得到的子馏分F2.8.1，经过反相制备级HPLCCosmosil Packed C18column制备，使用流速为8mL/min的体积比为20:80:0.1的甲醇-水-三氟乙酸进行洗脱，得到F2.8.1.1、F2.8.1.2、F2.8.1.3、F2.8.1.4和F2.8.1.5共5个子馏分；

(6)将子馏分F2.8.1.3经反相制备级HPLC Cosmosil Packed C18column制备，使用流速为8mL/min的体积比10:90:0.1的乙腈-水-三氟乙酸进行洗脱，得到式(XI)化合物的三氟乙酸盐；

(7)将子馏分F2.8.1.4经反相制备级HPLC Phenomex Gemini C18column制备，使用流速为8mL/min的体积比为20:80:0.1的甲醇-水-三氟乙酸进行洗脱，得到式(II)化合物的三氟乙酸盐；

(8)将子馏分F2.8.1.5经反相制备级HPLC Cosmosil Packed C18column制备，使用流速为8mL/min的体积比为10:90:0.1的乙腈-水-三氟乙酸进行洗脱，得到式(III)化合物和式(IV)化合物的三氟乙酸盐；

(9)将体积比40:60:6氯仿-甲醇-水洗脱得到的子馏分F2.9，过中低压液相ODS柱层析，依次用体积比为5:95:0.1、10:90:0.1、15:85:0.1、20:80:0.1、25:75:0.1、30:70:0.1、40:60:0.1和100:0:0的甲醇-水-三氟乙酸洗脱，得到F2.9.1、F2.9.2、F2.9.3、F2.9.4、F2.9.5、F2.9.6、F2.9.7、F2.9.8和F2.9.9共9个子馏分；

(10)将体积比为10:90:0.1的甲醇-水-三氟乙酸洗脱得到的子馏分F2.9.2，经过反相制备级HPLC Cosmosil Packed C18column制备，使用流速为8mL/min的体积比为18:82:0.1的甲醇-水-三氟乙酸进行洗脱，得到F2.9.2.1、F2.9.2.2、F2.9.2.3、F2.9.2.4、F2.9.2.5和F2.9.2.6共6个子馏分；

(11)将子馏分F2.9.2.4经反相制备级HPLC Cosmosil Packed C18column制备，使用流速为8mL/min的体积比为10:90:0.1的乙腈-水-三氟乙酸进行洗脱，得到式(XIII)化合物的三氟乙酸盐；

(12)将子馏分F2.9.2.5经反相制备级HPLC Cosmosil Packed C18column制备，使用流速为8mL/min的体积比为12:88:0.1的乙腈-水-三氟乙酸进行洗脱，得到式(VIII)化合物的三氟乙酸盐；

(13)将体积比为10:90:0.1的甲醇-水-三氟乙酸洗脱得到的子馏分F2.9.3经过反相制备级HPLCCosmosil Packed C18column制备，使用流速为8mL/min的体积比为18:82:0.1的甲醇-水-三氟乙酸进行洗脱，得到F2.9.3.1、F2.9.3.2、F2.9.3.3、F2.9.3.4、F2.9.3.5和F2.9.3.6共6个子馏分；

(14)将子馏分F2.9.3.3经反相制备级HPLC Phenomex Gemini C18column制备，使用流速为8mL/min的体积比为15:85:0.1的甲醇-水-氨水进行洗脱，得到式(XIV)化合物；

(15)将子馏分F2.9.3.5经反相制备级HPLC Cosmosil Packed C18column制备，使用流速为8mL/min的体积比为10:90:0.1的乙腈-水-三氟乙酸进行洗脱，得到式(XII)化合物的三氟乙酸盐；

(16)将子馏分F2.9.3.6经反相制备级HPLC Cosmosil Packed C18column制备，使用流速为8mL/min的体积比为12:88:0.1的乙腈-水-三氟乙酸进行洗脱，得到式(IX)化合物和式(X)化合物的混合物的三氟乙酸盐；

(17)将体积比为15:85:0.1的甲醇-水-三氟乙酸洗脱得到的子馏分F2.9.5经过反相制备级HPLCCosmosil Packed C18column制备，使用流速为8mL/min的体积比为20:80:0.1,的甲醇-水-三氟乙酸进行洗脱，得到F2.9.5.1、F2.9.5.2、F2.9.5.3和F2.9.5.4共4个子馏分；

(18)将子馏分F2.9.5.1经反相制备级HPLC Cosmosil Packed C18column制备，使用流速为8mL/min的体积比为10:90:0.1的乙腈-水-三氟乙酸进行洗脱，分别得到式(V)化合物和式(VI)化合物的三氟乙酸盐；

(19)将子馏分F2.9.5.2经反相制备级HPLC Phenomex Gemini C18column制备，使用流速为8mL/min的体积比为15:85:0.1的甲醇-水-氨水进行洗脱，得到式(VII)化合物。