[发明专利]一种去氢中美菊素C衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种去氢中美菊素C衍生物及其制备方法和用途，属于医药技术领域。

背景技术

天然产物对于新药的发现与设计、合成具有非常重要的意义，也是生物活性物质和创新药物的重要来源。根据文献报道：自从1940年以来，在全球上市销售的抗癌化疗药物中，42％是直接源自天然产物，如：紫杉醇(Taxol)、西他赛(Docetaxel)、长春瑞滨(Vinorelbine)、羟喜树碱(camptothecin)、青蒿素(Artemisinin)等，30％是天然产物的衍生物或其类似物。天然产物作为药物来源开发的优越性在于：生源合成的天然产物小分子SMNPs具有更好的与酶和受体相结合的生物相容性(biocompatibility)，更容易或适合成为治疗药物的先导化合物。我国的中医药学源远流长，博大精深，是中国传统文化的代表与传统文化的瑰宝。因此，从中药中筛选出高效低毒的新型抗炎药物，进而减轻患者痛苦和改善生活质量具有非常重要的意义。

白玉兰，又名玉兰、玉堂春、望春花、白兰花等，为木兰科木兰属植物，主产于我国四川、河南、湖南等省。白玉兰不但是一种名贵的观赏植物，而且是一味良药，具有治疗泌尿系统感染、支气管炎、前列腺炎、妇女白带、虚劳久咳等作用。

去氢中美菊素C是一种新型的倍半萜类化合物，具有如下化学结构式：

关于其报道比较少，因此目前还没有关于去氢中美菊素C衍生物的相关报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种去氢中美菊素C衍生物及其制备方法和用途，以拓宽去氢中美菊素C衍生物的应用范围。

本发明所述的去氢中美菊素C衍生物为具有式I结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物：

其中：R₁选自羰基、ORa、OCOORa、OCORa、OCONRaRb、OSO₂Ra、OSO₃Ra中的任意一种，所述Ra和Rb各自独立选自氢、烷基、卤素取代的烷基、芳基、卤素取代的芳基、硝基取代的芳基中的任意一种；R₂和R₃各自独立选自亚甲基、烷氨基、芳氨基、杂芳氨基中的任意一种；并且，当R₁为羰基时，R₂和R₃不能同时为亚甲基。

作为优选方案，所述的去氢中美菊素C衍生物为具有式Ⅱ或式Ⅲ结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物：

其中：R₄和R₅各自独立选自烷氨基、芳氨基、杂芳氨基中的任意一种；R₆选自Rc、COORc、CORc、CONRcRd、SO₂Rc、SO₃Rc中的任意一种，所述Rc和Rd各自独立选自氢、烷基、卤素取代的烷基、芳基、卤素取代的芳基、硝基取代的芳基中的任意一种。

作为进一步优选方案，R₄和R₅各自独立选自二甲胺基(-N(CH₃)₂)、吡咯烷基2-羧基-吡咯烷基哌啶基4-三氟甲基-哌啶基5-硝基-吲唑基咪唑基4-硝基-咪唑基1,2,4-三唑基中的任意一种。

作为进一步优选方案，R₆选自CORc，所述Rc选自C1～C10烷基(例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、正辛基、正壬基等)、C1～C6卤代烷基(例如：氯甲基、溴甲基、氯乙基、溴乙基、氟乙基、氯丁基等)、苯基、卤代或硝基取代的苯基(例如：4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-溴-苯基、4-硝基-苯基等)中的任意一种。

本发明所述的去氢中美菊素C衍生物的制备，是以去氢中美菊素C为原料，通过对去氢中美菊素C进行化学修饰得到。

具体说，式Ⅱ所示去氢中美菊素C衍生物的制备，包括如下步骤：

即：以去氢中美菊素C为原料，在碱性条件下，使去氢中美菊素C与R₄取代基所代表的胺发生选择性分子间迈克加成反应。

作为优选方案，反应所用碱选自哌啶、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠或叔丁醇钾。

具体说，式Ⅲ所示去氢中美菊素C衍生物的制备，包括如下步骤：

即：