[发明专利]EZH2甲基转移酶抑制剂GSK126的合成方法

说明书

本发明EZH2甲基转移酶抑制剂GSK126的合成方法，属于药物化学领域。EZH2在多种恶性肿瘤中呈现高表达，有望为肿瘤治疗提供新的靶点，而GSK126能够有效得抑制EZH2甲基转移酶的活性，引起了人们的研究兴趣。本发明简化了反应步骤，使用手性引入的方法避免了文献中的手性拆分环节，降低了合成成本。

技术领域

本发明涉及一种给突变性淋巴瘤的治疗提供良好前景的GSK126的合成新方法，属于药物合成领域。

背景技术

GSK126：(S)-6-溴-1-(异丁基)-氮-((4,6-二甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3基)甲基)-3-甲基-6-(6-(对二氮己烷-2-基)哌啶-2-基)-1-氢-吲哚-4-甲酰胺,CAS号1346574-57-9，分子式C₃₁H₃₈N₆O₂，分子量526.67。近几年的研究显示，人类的恶性肿瘤与polycombgroup(PcG)蛋白的异常表达有着密切的关系，特别是polycomb repressive complex 1(PRC1)蛋白复合物和PRC2蛋白复合物。而PRC2复合物的催化活性亚单位则是Zeste基因增强子同源物2(enhancer of zeste homolog 2，简称EZH2)。EZH2与果蝇基因同源，是PcG基因家族的核心成员,位于染色体7q35上，通过催化组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化(H3K27m3)，从而达到抑制基因表达的效果。

由于EZH2与肿瘤的恶性进程、侵袭性、转移能力关系密切，所以在淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、前列腺癌等多种恶性肿瘤中呈现高表达。随着对其在肿瘤中分子功能、上下游调控机制和临床病理特点的深入了解，EZH2有望做为新靶点，为肿瘤治疗提供新的途径。

为了证实抑制剂对于EZH2甲基转化酶活性的抑制效果，通过高通量筛查，发现了含氮五元杂环PRC2蛋白有较好的效果，之后通过大量药物化学实验的优化衍生出了GSK126化合物。GSK126就是含有杂环吲哚的具有高选择性、有效、竞争性S-腺苷蛋氨酸、小分子的EZH2甲基转移酶的抑制剂，它对于EZH2药理机制的抑制或许给突变性淋巴瘤的治疗提供一个很好的前景。

GSK126有效抑制了突变的EZH2弥漫性大B细胞淋巴瘤的增殖，并且在老鼠的异种移植实验中显著抑制了突变的EZH2弥漫性大B细胞淋巴瘤的生长。因此，GSK126引起了药学家和有机化学家的研究兴趣。

GSK126现有的合成方法(Nature,2012,492:108-112)(如下式)，主要是利用2-甲基-3-硝基苯甲酸与1，3-二溴-5，5-二甲基海因以浓硫酸做溶剂，生成5-溴-2-甲基-3硝基苯甲酸酯，然后与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛作用后在铁粉和冰醋酸的作用下进行Heck反应，得到6-溴-4-吲哚甲酸甲酯。后者再与2-溴丁烷通过亲核取代反应得到1H-吲哚-4-羧基，6-溴-1-(1-异丁基)甲酯，之后与三氯氧磷反应在吲哚的三位置上醛基，再经过还原得到6-溴-1-(异丁基)-3-甲基-1-氢-吲哚-4-甲酸甲酯，得到的脂在氢氧化钠的甲醇四氢呋喃的溶液中水解成6-溴-1-(异丁基)-3-甲基-1-氢-吲哚-4-甲酸，继而与3-氨甲基-4,6-二甲基-2-羟基吡啶在偶联试剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、N-吗啡啉的作用下得到消旋的偶联产物，通过手性柱拆分的方法得到S-型的，最后与2-(哌嗪-1-基)吡啶-5-硼酸频那醇酯进行Suzuki偶联反应，得到目标产物GSK126。现有的方法有两个缺陷：(1)得到关键的吲哚中间产物需要经过七步才能得到，反应路线繁琐冗长；(2)需要通过手性拆分方法才能得到手性关键中间体，效率低，耗时长，成本高。目前GSK126的市场价格是每克22,800元人民币左右。

发明内容