[发明专利]EZH2甲基转移酶抑制剂GSK126的合成方法

权利要求书

1.EZH2甲基转移酶抑制剂GSK126的合成方法，包括以下步骤：

(1)2,5-二溴苯甲酸在浓硫酸中与浓硝酸反应，得到2,5-二溴-3-硝基苯甲酸；

(2)2,5-二溴-3-硝基苯甲酸与酸在甲醇中加热反应，得到2,5-二溴-3-硝基苯甲酸甲酯；

(3)2,5-二溴-3-硝基苯甲酸甲酯与还原剂在酸和溶剂中反应，得到2，5-二溴-3-氨基苯甲酸甲酯；

(4)在碱存在下，2,5-二溴-3-氨基苯甲酸甲酯与烯丙基溴在碱和溶剂中反应，得到2,5-二溴-3-(烯丙基胺)苯甲酸甲酯；

(5)在有机碱的存在下，2,5-二溴-3-(烯丙基胺)苯甲酸甲酯在催化剂、配体和相转移催化剂的作用下在溶剂中反应，经过萃取、水洗、干燥和柱层析纯化后得到6-溴-3-甲基-1-氢吲哚-4-甲酸甲酯；

(6)(R)-异丁醇与对甲基苯磺酰氯反应，得到的产物在碱作用下与6-溴-3-甲基-1-氢吲哚-4-甲酸甲酯在溶剂中反应，经过萃取、水洗、干燥和柱层析纯化后得到(S)-6-溴-1-(异丁基)-3-甲基-1-氢吲哚-4-甲酸甲酯；

(7)在碱的作用下，(S)-6-溴-1-(异丁基)-3-甲基-1-氢吲哚-4-甲酸甲酯在溶剂中发生水解反应，得到(S)-6-溴-1-(异丁基)-3-甲基-1-氢吲哚-4-甲酸；

(8)(S)-6-溴-1-(异丁基)-3-甲基-1-氢吲哚-4-甲酸与3-氨甲基-4,6-二甲基-2-羟基吡啶在偶联试剂作用下在N,N-二甲基甲酰胺中偶联，得到(S)-6-溴-1-(异丁基)-氮-((4,6-二甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3基)甲基)-3-甲基-1-氢-吲哚甲酰胺；

(9)(S)-6-溴-1-(异丁基)-氮-((4,6-二甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3基)甲基)-3-甲基-1-氢-吲哚甲酰胺与2-(哌嗪-1-基)吡啶-5-硼酸频那醇酯在催化剂和溶剂作用下进行Suzuki偶联反应，得到最终产物GSK126。

2.如权利要求1所述的EZH2甲基转移酶抑制剂GSK126的合成方法，其特征在于：步骤(1)中反应温度为60℃-130℃。

3.如权利要求1所述的EZH2甲基转移酶抑制剂GSK126的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述酸为浓硫酸、浓盐酸或浓硝酸，其中反应温度为30℃-120℃。

4.如权利要求1所述的EZH2甲基转移酶抑制剂GSK126的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述还原剂为铁粉、锌粉或氯化亚锡，所述溶剂为甲醇、乙醇或二氯甲烷，所述酸为盐酸或冰醋酸，其中所述2,5-二溴-3-硝基苯甲酸甲酯与还原剂的摩尔比为1:2-10，其反应温度为20℃-120℃。

5.如权利要求1所述的EZH2甲基转移酶抑制剂GSK126的合成方法，其特征在于：步骤(4)中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氯甲烷，所述碱为氢化钠、碳酸钾或氢氧化钾，所述2,5-二溴-3-氨基苯甲酸甲酯、烯丙基溴和碱的摩尔比为1:1-4:2-10，其反应温度为25℃-100℃。

6.如权利要求1所述的EZH2甲基转移酶抑制剂GSK126的合成方法，其特征在于：步骤(5)中所述有机碱为醋酸钠或醋酸钾，所述催化剂为氯化钯、醋酸钯、双三苯基膦二氯化钯或双(三环己基膦)二氯化钯，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基氟化铵，所述配体为亚磷酸三苯酯或1,3-双(三苯基膦)丙烷；所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，所述2,5-二溴-3-(烯丙基胺)苯甲酸甲酯与催化剂的摩尔比为1:0.01-0.5，其反应温度为60℃-130℃。

7.如权利要求1所述的EZH2甲基转移酶抑制剂GSK126的合成方法，其特征在于：步骤(6)中所述碱为氢化钠、碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或二氯甲烷，所述6-溴-3-甲基-1-氢吲哚-4-甲酸甲酯与(R)-异丁醇的摩尔比为1:1-4；其反应温度为0℃-100℃。