[发明专利]一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠(8：1)的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

他唑巴坦钠是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，是目前临床应用效果最好的β-内酰胺酶抑制剂之一，具有稳定性高，活性低，毒性低，抑酶活性强等特点。哌拉西林钠是第二代半合成β-内酰胺类抗生素的优良品种，具有抗菌谱广，抗菌作用强，毒副作用轻、且对严重革兰氏阴性杆菌感染伴有肾功能损害者尤为适用等特点，已在临床广泛使用。合用强力的β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠和广谱的半合成青霉素哌拉西林钠是解决耐药菌的较理想选择。注射用哌拉西林钠和他唑巴坦钠复方制剂中，哌拉西林与他唑巴坦的配比有8：1和4：1两种。配比为8：1的复方制剂最初由日本大鹏公司(Taiho)研究，美国Lederle公司最先获得8：1许可证，于1992年首先在法国上市，1993年后相继在英国、西班牙、德国和美国等国家上市，用于成人及12岁以上儿童产酶菌所致感染的治疗。

现有生产注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干制剂普遍采用哌拉西林酸、他唑巴坦酸和碳酸氢钠作为反应原辅料进行生产，具体工艺如下：将哌拉西林酸和他唑巴坦钠加入配料罐内，滴加碳酸氢钠碱液；反应过程中或反应完成后开启真空抽除二氧化碳气体，然后每半小时进行料液澄清度和pH的检查，并根据情况调节pH在5.0-7.0之间且料液澄清。料液经过滤器过滤后，再通过灌装泵灌入西林瓶，进一步冻干制备成哌拉西林钠他唑巴坦钠(8：1)冻干粉。上述方法制备的冻干制剂在贮存24个月后，哌拉西林钠和他唑巴坦钠的含量明显降低，pH明显降低，其产品的稳定性有待进一步改善。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的固有流程，提供了一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备方法。该方法首先在反应罐内投入柠檬酸和碳酸氢钠，调节好pH后，再加入哌拉西林酸、他唑巴坦酸，同时滴加相应成盐使用的碳酸氢钠，投料结束后抽真空反应。该方法提高了产物的贮存稳定性。

本发明的技术方案是：一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备方法，其特征是，

(1)将配料罐内加入水(作为底水)，降温至5～10℃，加入柠檬酸，搅拌均匀后缓慢加入碳酸氢钠(控制加碱时间≥20分钟)，待反应完成后(加完碳酸氢钠后≥10分钟)读取pH，然后调整pH 6.3-6.6之间(如pH低于6.3，则加入碳酸氢钠进行调节；如果pH值高于6.6，则加入柠檬酸进行调节)；

(2)控温5～10℃，将哌拉西林酸加入步骤(1)的配料罐内，然后滴加浓度为12-16％的碳酸氢钠溶液(用于哌拉西林酸成盐)，控制滴加过程中pH≤7.0；

(3)滴加完毕后，控温5～10℃继续加入他唑巴坦酸，然后滴加浓度为12-16％的碳酸氢钠溶液(用于他唑巴坦酸成盐)，控制滴加过程中pH≤7.0；

(4)滴加完毕后，控温5～10℃开启真空抽除二氧化碳气体，控制真空的压力≤-0.085Mpa(-0.085Mpa～-0.10Mpa)；配料罐内的料液平稳后(投料后≥1小时)读取pH，并调整pH为6.0-6.5之间(如果pH低于6.0加入碳酸氢钠溶液调节，使其充分反应30分钟，再读取pH值，如果pH值仍低于6.0，则再次加入碳酸氢钠溶液，使其反应，循环此过程直到pH符合要求)；

(5)除菌过滤，冻干得到注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠(8：1)原粉。

所述产物中哌拉西林钠和他唑巴坦钠的质量比8：1。其中哌拉西林酸用量(Kg)：W×8/9÷(1－水分)÷(哌拉西林含量-A％)；A:根据工艺标准调整系数。他唑巴坦酸用量(Kg)：W×1/9÷(1－水分)÷含量×1.025，其中W为产物中哌拉西林钠他唑巴坦钠质量(折纯)。

所述柠檬酸与他唑巴坦酸的质量比为0.28-0.30：1。

本发明步骤(4)的最终料液浓度为35-40％，步骤(1)的底水(注射用水)(L)＝总体积－出粉体积－碳酸氢钠溶液体积。总体积(L)：实际投料量÷配制浓度％。

优选的，所述步骤(1)柠檬酸与碳酸氢钠的质量比为4.28：5.14。

优选的，所述步骤(2)哌拉西林酸与碳酸氢钠的摩尔比为1：1～1.02。

优选的，所述步骤(3)他唑巴坦酸和碳酸氢钠的摩尔比为1：1～1.02。

优选的，步骤(2)和(3)的碳酸氢钠浓度为13-15％，底水的用量为90-120ml/129kg哌拉西林钠他唑巴坦钠(折纯)。

哌拉西林酸成盐反应：

他唑巴坦酸成盐反应：