[发明专利]一种包载核酸药物的具缺氧响应能力和放疗增敏功能脂质体

说明书

本发明公开了一种包载核酸药物的具缺氧响应能力和放疗增敏功能脂质体，它包括脂质体和核酸药物；所述的脂质体中各原料及其质量百分比为：具放疗增敏功能的脂质分子20~80%；胆固醇5~50%；聚乙二醇磷脂3~50%；DOPC脂质分子1~30%；所述的脂质体与核酸药物中核酸的N/P为1：（1~20）；本发明制备的脂质体克服了阳离子脂质体毒性高、血液稳定性差和转染效率低的缺点，有效地提高了核酸类药物的药效，同时由于该脂质体在缺氧环境下具有较强的内涵体逃逸能力，因此在转染基因药物方面具有显著优势。本发明的脂质体适于包裹各种核酸类药物，并且适用剂型范围广。

技术领域

本发明涉及一种包载核酸药物的具缺氧响应能力和放疗增敏功能脂质体，属于药物制剂学领域。

背景技术

脂质体(liposomes)是一种由排列有序的脂质双分子层组成的单层或多层微囊。脂质体属于胶体系统，具有类似细胞的结构，与细胞膜亲和力强，可以增加被包封药物透过细胞膜的能力。脂质体生物相容性好，可实现药物体内靶向递送，具有延长药物作用时间、增加药物的体内外稳定性、降低药物毒性，增强药理作用等诸多优点。

目前关于脂质体的研究较多，并已取得许多进展。作为核酸类药物载体的脂质体，多数为阳离子脂质体，该脂质体的正电荷表面虽然利于携带核酸类药物，但是却不利于载体的体内循环，同时，阳离子浓度越高其毒副作用越大，限制了其体内使用的剂量，因此目前所研究的阳离子脂质体递送核酸药物仍不能满足临床需求。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种包载核酸药物的具缺氧响应能力和放疗增敏功能脂质体；该脂质体的亲水头部为可质子化的叔胺基团或磷酸基团，若为磷酸基团需通过辅助脂质分子引入叔胺基团，使其在正常生理pH（7.35~7.45）条件下呈电中性，利于体内长循环，而在肿瘤微酸的环境下，可发生质子化，利于脂质体进入肿瘤细胞；该脂质体的疏水末端连接有缺氧响应的硝基咪唑基团，其在缺氧的环境下疏水的硝基转变为亲水的氨基，破坏了脂质体的稳定性的同时加大了脂质体的电荷，利于脂质体从内涵中逃逸出来，提高核酸类药物的疗效；同时引入的硝基咪唑基团在缺氧条件下具有放疗增敏的作用，提高放射治疗抑制肿瘤生长的作用。

经过多次试验，为提高载药脂质体制备效率，本发明采用了以下的技术方案：

一种包载核酸药物的具缺氧响应能力和放疗增敏功能脂质体，它包括脂质体和核酸药物；所述的脂质体中各原料及其质量百分比为：具放疗增敏功能的脂质分子20~80%；胆固醇5~50%；聚乙二醇磷脂3~50%；DOPC脂质分子1~30%；

所述的脂质体与核酸药物中核酸的N/P为1：（1~20）；

所述的具放疗增敏功能的脂质分子，具有如下结构通式：

式（）；

其中：

n为10-26之间的任意数；n进一步优化为10-18之间任意数；

基团X为： ；

所述的基团X中：X1为，，亚甲基或不存在；

X2为亚甲基或1,2-亚乙基；

当X1为时，X3，X4和X5均为甲基；

当X1为时，X3和 X4为氢，甲基，乙基或异丁基；X5不存在；

基团R为：；

所述的基团R中：R1为氢或甲基，其甲基上还可连一卤素氯；

R2为亚甲基或1，2-亚乙基；

当R3为硝基时；R4为氢,甲基或无基团；