[发明专利]抗肿瘤化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种抗肿瘤化合物，该化合物为通式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型化合物、互变异构体、立体异构体，Ar₁为其中A1表示‑C_nH_2n+1，n为0‑6之间的整数；A₂表示H或者‑CONH(CH₂)₂N(CH₃)₂；Ar₂为其中R₃为间位或对位，R₃表示NO₂、NH₂、NH‑C＝O‑CH＝CH₂或者‑COCH＝CH‑R₁，R₁表示–H,‑CH₂N(CH₃)₂,‑CH₂N(CH₂)₅。本发明的抗肿瘤化合物对肿瘤细胞表现出较好的抑制作用，特别是对胶质瘤细胞和乳腺癌细胞表现出较好的抑制作用，甚至部分衍生物的化学活性比GNF‑5837的更强，而且对正常细胞如HUVEC的毒性作用也小于GNF‑5837。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，更具体的说是涉及一种抗肿瘤化合物、抗肿瘤药物组合物及其应用。

背景技术

伴随着人们生活环境的日益恶化，精神压力的不断提高，全球肿瘤患者逐年增多，但是传统常用的治疗肿瘤的化学药物选择性差、毒副作用强且耐药问题比较严重，远远不能满足治疗要求。因此，研发高效、低毒的抗肿瘤新药在当前药物研发领域中十分重要。

近年来，随着分子生物学技术的发展和对发病机制从细胞、分子水平的进一步认识，以肿瘤发生发展信号通路中的关键酶为靶点，发现高效、低毒的抗癌药物已成为重要的研究方向。肿瘤的分子靶向治疗不同于传统的肿瘤治疗方法，它是建立在肿瘤分子生物学研究的基础上，对肿瘤生长的关键通路采用小分子化合物阻断其关键酶，从而达到阻断肿瘤细胞生长的作用。分子靶向治疗具有较好的选择性，减少对正常组织的损伤，而这正是传统化学药物治疗难以实现的。

肿瘤的分子靶向治疗方法主要有：单一靶点药物治疗，多种单靶点药物联用与多靶点药物治疗。当前开发的大多数单一靶点抗肿瘤药物缺乏灵敏的治疗效果，虽然一些药物在对非特异人群进行的随机Ⅲ期临床研究中延长了患者的寿命，但在应答率方面的结果却表现不佳。因而通过同时抑制多种信号通路或同一通路中多个步骤的研究策略越来越备受关注。随即出现了多种单靶点药物联用治疗肿瘤的方法。然而，随着研究的深入研究人员发现两个或多个单靶点药物联用所产生的毒副作用通常是两个或多个药物单独应用时毒副作用的总和。而且两个或多个单靶点药物联用有可能会引起药物的相互作用，如对药物的吸收和代谢产生影响，即使不产生影响，这些药物通常也不能以它们单独应用时的剂量联用。由此，各国学者又纷纷将目光转移到单个药物的多靶点抗肿瘤治疗—-多靶点药物，即单一化合物的结构中含有作用于多个靶点的配体，能同时作用于某一疾病相关病原体的多个分子靶点，单一药物可产生多种药理活性。多靶点抗肿瘤药物相对于单靶点药物和多种单靶点药物联用，其具有更高的优越性。

此外，多靶点抗肿瘤药物可避免产生药物相互作用，作用全面且毒副作用小。蛋白酪氨酸激酶(Protein Tyrosine Kinase,PTKs)是催化ATP上的磷酸基到酪氨酸残基上的一类多肽酶。人类基因组中大约有90种酪氨酸激酶基因，它们的表达产物主要是调节细胞的增殖、存活、分化以及运动等。蛋白酪氨酸激酶功能的失调，会导致其下游信号通路激活，引起细胞增殖分化调节发生紊乱，最终导致肿瘤的形成。