[发明专利]利用拉喹莫德治疗克隆氏病

说明书

本申请要求于2009年7月30日提交的美国专利临时申请序列号61/273,167的优先权， 该临时申请的全部内容被参照结合于此。

在本申请过程中，参考了各种出版物和已发布的专利申请和专利。为了更加完整地描述 与本发明有关的技术发展水平，这些出版物作为一个整体的披露被参照结合于本申请中。

背景技术

克隆氏病(Crohn'sdisease,CD)和溃疡性结肠炎(UlcerativeColitis,UC)是两种主要类型的 炎症性肠病(InflammatoryBowelDisease,IBD)–一组非特异性的，自发的胃肠(gastrointestinal, GI)道炎症性疾病的一般分类，它也包括原因不明的结肠炎(IndeterminateColitis,IC)。原因不 明的结肠炎涉及高达15％的不能区分CD和UC的IBD病例。(Kasper，2008)就性质上说， CD和UC都倾向于慢性的，病程特点时而加重时而缓解。

CD可以发生在胃肠道的任何一个部分，但是最通常地影响到远端的回肠和结肠。它的特 点是胃肠壁透壁的炎症，散布在正常组织“跳过”的区域中，导致该疾病特有的内窥镜检查 和放射摄影的形态。在约一半的病例中，活组织检查标本显示出非干酪性坏死肉芽肿 (noncaseatinggranulomas)的特异病症性组织学(Friedman，2001)。

虽然CD一般表现出急性或慢性的肠炎症，炎症过程逐渐朝着疾病的一种或两种模式发 展:纤维狭窄的-梗阻(fibrostenotic-obstructing)模式或者穿透的-瘘管(penetrating-fistulous)模 式，每种有不同的疗法和预后(Friedman，2001)。

克隆氏病的特征炎症表现有腹痛，腹泻，发烧和体重减轻，它们可能并发肠瘘，梗阻， 或者二者兼有之。瘘的形成可能发生在靠近的肠，皮肤，膀胱，或者其他部位上。梗阻，如 果存在的话，由于肠壁水肿和痉挛，一开始是间歇的；进一步的加重可能导致形成慢性结疤 和狭窄。肛周疾病很普通，可以显露出肛裂，肛周瘘管，或者脓肿(Friedman，2001；Wu， 2007)。

也可能发生肠外的表现形式，包括关节炎症(例如，外周关节炎，强直性脊柱炎)，皮肤 损害(例如，结节性红斑，坏疽性脓皮病)，眼累及(例如，虹膜炎，葡萄膜炎)和肝病症[例如， 肝脂肪变性，原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingcholanitis)](Friedman，2001；Wu， 2007)。

不同地理区域内的CD发病率相异。北方的国家，像美国，英国，挪威和瑞典的发病率 最高。美国的CD发病率约为十万分之七。南欧国家，南非和澳大利亚的发病率较低，约为 十万分之0.9至3.1。亚洲和南美洲罕见该疾病(Friedman，2001)。

克隆氏病发作的高峰年龄在15至30岁之间，第二高峰出现在60-80岁(Friedman，2001)。

CD的根本原因未知。有四个基本的因素影响到CD的病理生理学:遗传学，免疫调节异 常，上皮屏障功能障碍以及微生物菌群的结构。有证据暗示遗传的诱因引起对于环境，饮食 或者感染性因子产生未调整的肠的免疫响应(Friedman，2001；Wen，2004)。许多研究暗示了 CD是一种由辅助性T细胞1(T-helper1，Th-1)所介导的疾病，Th-1细胞活性过高，导致产生 范围很广的促炎性细胞因子[包括白细胞介素(IL-1)，IL-2和肿瘤坏死因子(tumornecrosis factor)(TNF)-α]以及促炎性与抗炎性反应性之间的不平衡，这是CD的决定性元素 (Hendrickson，2002)。但是，从未鉴别到刺激抗原。

在缺乏关键性的诊断试验的情况下，克隆氏病的诊断根据内窥镜检查，放射摄影和病理 学的观察所见确证病灶的，非对称透壁的或者肉芽肿的特征。实验室的异常现象包括炎症的 非特异性标志，像沉降速度加快和C反应蛋白(CRP)升高。在更严重的病例中，观察所见可 包括血白蛋白减少，贫血，以及白细胞增多(Friedman，2001；Wu，2007)。

没有针对CD的明确的疗法。主要的治疗目标是减少病征和症状，诱导和维持症状的缓 解，最重要的是防止疾病的加重和并发症。