[发明专利]3;4-二氢香豆素类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种3,4‑二氢香豆素类化合物及其制备方法和用途，所述化合物为式I所示化合物，其立体异构体或其混合物形式：其中，R¹选自氢；R²选自C_6‑10芳基C_2‑6炔基、C_3‑8环烷基C_2‑6炔基、三C_1‑6烷基硅基C_2‑6炔基、C_6‑10芳基C_1‑6烷基、C_3‑8环烷基C_1‑6烷基、三C_1‑6烷基硅基C_1‑6烷基、C_1‑6烷基、C_3‑8环烷基、C_6‑10芳基、C_5‑10杂芳基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_5‑10杂芳基C_6‑10芳基；其中，C_6‑10芳基可任选的被一个或多个独立选自氢、C_1‑6烷基、C_3‑8环烷基、C_1‑6烷氧基、卤素、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基的基团取代；C_5‑10杂芳基可选的被一个或多个独立选自氢或对甲苯磺酰基的基团取代；或R¹与R²同与他们连接的碳原子一起形成C_5‑6环烷基。该类化合物能够用于治疗癌症相关疾病。

技术领域

本发明涉及消旋或手性3,4-二氢香豆素类化合物，其合成方法，以及该类化合物在抑制肿瘤细胞增殖中的应用。

背景技术

3,4-二氢香豆素，又名二氢色满酮或苯并二氢吡喃酮，其衍生化合物有重要的生物活性，可用于治疗诸如癌症，烧伤，心血管以及风湿性疾病。而且，这类化合物已经展示出了潜在的抗水肿和抗炎活性。正是因为其广泛的生物活性，3,4-二氢香豆素衍生化合物已作为生物活性测试中的候选药物。鉴于此，高效，高对映选择性的合成这类化合物一直吸引着许多化学家和药物学家们的广泛关注。

传统关于3,4-二氢香豆素衍生化合物的合成方法相对较少，现有关于该类化合物的合成方法主要是通过甲氧基肉桂酸乙酯和2-萘酚来合成的。然而该方法仍然存在很大的局限性即：缺电子肉桂酸乙酯反应效率不高，产率较低，需要升高温度来提高反应效率。对于高效，高对映选择性的构建这类分子具有很大的挑战性，一直以来都受到化学家的关注。近年来，冯小明课题组，叶松课题组相继报道了这类化合物的合成，但大多数是基于富电子的o-QM。因此发展更加高效，更具有普适性的方法来构建3,4-二氢香豆素衍生化合物方法具有十分重要的意义。通过对已知方法的查阅，我们发现利用手性磷酸催化的策略，通过邻羟基苄醇和吖内酯的环化反应来直接构建3,4-二氢香豆素衍生化合物，尚未见文献报道。

基于以上分析，申请人拟发展磷酸催化的[4+2]环化反应来高效、高对映选择性地合成具有多取代的3,4-二氢香豆素类化合物，此方法简单，条件温和。并将这一类化合物用于抗肿瘤细胞增值活性的筛选，结果表明我们设计并合成的3,4-二氢香豆素类化合物对HepG2(肝癌细胞系)；MG63(骨肉瘤细胞系)；SW620(胶质瘤细胞系)等三种常见肿瘤细胞表现出良好的抑制活性，有极大的发展前景。

发明内容

本发明涉及一种3,4-二氢香豆素类化合物，所述化合物为式I所示化合物、其立体异构体或其混合物形式：

其中，R¹选自氢；