[发明专利]含有色氨酸基本骨架的邻苯二胺类选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种含有色氨酸基本骨架的邻苯二胺类选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂。该系列化合物具有通式(Ⅰ)的结构，活性筛选实验显示本发明化合物具有很好的HDACs抑制活性，亚型选择性和体内抗肿瘤活性。因此本发明还涉及含有式(I)结构化合物的药物组合物及其制药用途。

技术领域

本发明涉及一种衍生物及其制备方法与应用，具体涉及一种含有色氨酸基本骨架的邻苯二胺类选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用，属于有机化合物合成与医药应用技术领域。

背景技术

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类可以水解掉组蛋白或非组蛋白末端赖氨酸残基上乙酰基的蛋白酶家族，可以使染色质形成一个转录抑制的状态。HDACs活性的异常与基因的异常表达及包括癌症在内的多种人类疾病的发生发展有着密切的联系。抑制HDACs可以恢复正常基因的表达，从而可以阻滞癌细胞的细胞周期，促进细胞分化及细胞凋亡(FutureMed Chem.2012,4,1439–1460)。因此，阻断HDACs非正常去乙酰化作用的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)作为潜在的有效的抗肿瘤药物便应运而生。

目前，共18种人源HDACs被发现，按其结构功能不同可以分为4类，class Ⅰ类HDACs包括HDAC 1,2,3,8；class Ⅱ类HDACs包括class Ⅱa(HDAC 4，5，7，9)和class Ⅱb(HDAC 6和10)；class Ⅳ类HDACs包括HDAC11；class Ⅲ类HDACs包括sirtuins 1-7。其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类HDACs为Zn²⁺依赖性的组蛋白去乙酰化酶，Ⅲ类HDACs为NAD⁺依赖性组蛋白去乙酰化酶。利用基因敲除、转移和RNAi技术，哺乳动物中不同的HDACs亚型的生物学功能逐步被解析出来，尽管HDACs各个亚型在细胞中具体的生物功能目前还没有被完全解释清楚。在小鼠体内敲除HDAC1基因导致了增殖缺陷和发育迟缓；HDAC2在小鼠围产期与心脏的形态生成有关；HDAC3被报道与细胞有丝分裂和干扰素的表达调节有关；在正常的人组织中，HDAC8的表达与肌细胞的伸缩能力有关；与class Ⅰ类HDACs有所不同，class Ⅱa HDACs的表达具有组织特异性，并且与一系列的细胞转导通路有关；class Ⅱb HDAC6掌控着微管蛋白和热休克蛋白90的乙酰化水平。上述信息显示出HDACs的每种亚型在正常细胞中都有自己独一无二的功能，因此广谱的HDACI普遍会显现出明显的毒副作用(Oncogene.2007,26,5541–5552)。例如，HDACI帕比司他(LBH589)在临床I期针对皮肤T细胞淋巴瘤的研究中导致了血小板减少、心房颤动、眼涨、嗜中性粒细胞减少症和贫血等严重的副作用(Curr Drug Targets.2014,15,622-634)。因此，越来越多的视线开始关注发展针对某一亚族甚至某一亚型的选择性HDACIs，以求减少不良反应，提高治疗的耐受性。目前，绝大多数临床上的选择性HDACIs都是Class Ⅰ选择性的，这些选择性抑制剂大多数都是以邻苯二胺为螯合基团。另外，有研究证实，在邻苯二胺螯合基团裸露氨基的对位引入芳环或芳杂环的结构可以得到HDAC1/2双选择性抑制剂，在裸露氨基的间位引入F原子则可以得到HDAC3选择性的抑制剂。

现有技术中的化合物是以异羟肟酸为螯合基团的，选择性较差，因此我们将现有化合物做出相应的结构修饰，主要是螯合基团的变化，以得到选择性更高的化合物。本发明的化合物均未公开。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了含有色氨酸基本骨架的邻苯二胺类选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本发明还提供了上述化合物的制备方法和用途。

本发明的技术方案为：

一、含有色氨酸基本骨架的邻苯二胺类选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂

本发明的含有色氨酸基本骨架的邻苯二胺类选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，具有如下通式I所示的结构：