[发明专利]含有色氨酸基本骨架的邻苯二胺类选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用

权利要求书

1.含有色氨酸基本骨架的邻苯二胺类选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如下通式I所示的结构：

其中，

R为

R₁为其中，n＝1-8；

R₂为氢、苯基，噻吩-2-基；

R₃为H或F。

2.含有色氨酸基本骨架的邻苯二胺类选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，化合物是下列之一：

3.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于为如下之一：

(1)化合物9b-9g的合成方法

以L-色氨酸为起始原料，其Boc保护产物2在缩合剂O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸的介导下与化合物4b发生缩合反应，生成化合物5b；其N-去Boc保护基产物6b经多肽缩合连接不同的羧酸，生成化合物7b-7g；7b-7g甲酯水解成羧酸后与邻苯二胺缩合，生成产物9b-9g；

合成路线一：

试剂和条件:(a)二碳酸二叔丁酯,四氢呋喃/水,氢氧化钠,产率90％；(b)乙酰氯,甲醇,产率95％；(c)羧酸，O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸，三乙胺,无水二氯甲烷，产率60-65％；(d)氯化氢饱和的乙酸乙酯，产率80％；(e)甲醇/水，氢氧化钾，80℃，回流，产率80％；(f)O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸,三乙胺,无水四氢呋喃,产率30-33％；

(2)产物17的合成方法

以L-色氨酸为起始原料，羧基经甲酯保护得化合物10，与4-甲氧基苯甲酸反应生成酰胺缩合产物11，11在强碱条件下水解掉甲酯，与6-氨基己酸甲酯盐酸盐14连接生成化合物15，化合物15经水解反应和酰胺缩合反应得到终产物17；

合成路线二：

试剂和条件:(a)乙酰氯,甲醇,产率95％；(b)O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸,三乙胺,无水二氯甲烷，产率60-65％；(c)甲醇/水,80℃,氢氧化钾,回流,产率80％；(d)O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸,三乙胺,无水四氢呋喃,产率30-33％；

(3)产物25a的合成方法

以化合物18为原料，与化合物19的甲酯化产物20通过Mitsunobu反应分别得到化合物21，脱掉Boc保护基得到化合物22，与4-甲氧基苯甲酸反应得到化合物23；最后其水解产物与邻苯二胺发生缩合反应得到终产物25a；

合成路线三：

试剂和条件:(a)乙酰氯，甲醇，产率95％；(b)三苯基膦,偶氮二甲酸二乙酯，无水四氢呋喃,产率57％；(c)氯化氢饱和的乙酸乙酯,产率80％；(d)O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸,三乙胺,无水二氯甲烷，产率60-65％；(e)甲醇/水,80℃,氢氧化钾,回流,产率80％；(f)O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸,三乙胺,无水四氢呋喃,产率30-33％；

(4)产物32的合成方法

中间体12与N,O-二甲基羟氨盐酸盐缩合生成化合物26，化合物26在-40℃下被四氢铝锂还原成醛27；27与化合物4b在氰基硼氢化钠存在的条件下生成仲胺28，其Boc保护产物29脱去甲酯，与邻苯二胺缩合生成化合物31，最后脱掉Boc保护基得到终产物32；

合成路线四：

试剂和条件:(a)O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸,三乙胺,无水二氯甲烷，产率60-65％；(b)四氢铝锂,-40℃,2h,产率70％；(c)氰基硼氢化钠,冰乙酸,三乙胺,甲醇；(d)二碳酸二叔丁酯,三乙胺,二氯甲烷,产率90％；(e)甲醇/水，氢氧化钾，80℃,回流,产率80％；(f)O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸,三乙胺,无水四氢呋喃,产率48％；(g)氯化氢饱和的乙酸乙酯,产率65％；

(5)产物45a，45b的合成

原料4-溴-2-硝基苯胺在4-二甲氨基吡啶的催化下生成Boc保护产物41，41与噻吩-2-硼酸或苯硼酸反应生成化合物42a或42b；之后，化合物42a或42b的硝基被氢化还原成氨基，生成43a或43b，分别与中间体16缩合生成44a或44b，最后脱掉Boc保护基生成终产物45a或45b；

合成路线五：

试剂和条件:(a)二碳酸二叔丁酯，三乙胺，二氯甲烷，4-二甲氨基吡啶,产率90％；(b)噻吩-2-硼酸或苯硼酸，醋酸钯，三苯基膦，碳酸钠，水,二甲基亚砜,100℃,产率48％；(c)钯碳,氢气,甲醇,产率85％；(d)O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸,三乙胺,无水四氢呋喃，产率60-65％；(e)三氟乙酸,产率68％；

(6)产物51的合成

以5-氟-2-硝基苯胺为起始原料，经氨基双Boc保护得化合物47，47在三氟乙酸的作用下脱掉一个Boc保护基得到单Boc保护产物48，之后化合物48经过合成路线五中43a变为45a的类似反应，生成终产物51；

合成路线六：

试剂和条件:(a)二碳酸二叔丁酯,三乙胺,二氯甲烷,4-二甲氨基吡啶,产率90％；(b)三氟乙酸,二氯甲烷,产率78％；(c)钯碳,氢气,乙醇,产率85％；(d)O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸,三乙胺,无水二氯甲烷，产率60-65％；(e)三氟乙酸,产率65％；

(7)产物57a-57c的合成

原料3a或3b分别与三氟乙酐反应，生成三氟乙酰基保护产物52a或52b；之后52a或52b在二氯亚砜的作用下生成酰氯53a或53b，53a与氨43a缩合生成54a，53b分别与43a反应，生成54b，53b与43b反应，生成54c；54a-54c的氨基脱保护产物55a-55c与羧酸12酰胺缩合生成56a-56c，最后脱掉Boc保护基得到终产物57a-57c；

合成路线七：

试剂和条件:(a)三氟乙酐,产率95％；(b)氯化亚砜,90℃,回流,产率83％；(c)吡啶,产率78％；(d)碳酸钾,甲醇/水,产率67％；(e)O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸,三乙胺,无水二氯甲烷，产率60-65％；(f)三氟乙酸,产率65％；

(8)产物61a和61b的合成

酰氯53a或53b分别与氨49缩合，生成58a或58b，之后化合物58a或58b经过合成路线七中54a生成57a的反应生成终产物61a或61b；

合成路线八：

试剂和条件:(a)吡啶,产率78％；(b)碳酸钾,甲醇/水,产率67％；(c)O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸,三乙胺,无水二氯甲烷，产率60-65％；(d)三氟乙酸,产率65％。