[发明专利]一种制备3‑氟‑2‑醛基苯硼酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备3-氟-2-醛基苯硼酸的方法，属于精细化工中间体合成领域。

背景技术

近年来,癌症的发病率越高，Pim酶被认为是癌细胞增生和存活路径中起着重要调控作用，研究新型杂环骨架的Pim酶抑制剂就成为新的研究热点。作为新型杂环Pim酶抑制剂(Pyrazolo[4,3-a] phenanthridines,结构如下)的重要结构单元，3-氟-2-醛基苯硼酸就是关键的中间体原料。

目前，3-氟-2-醛基苯硼酸的合成方法尚未见公开资料报道，根据文献（参考：New. J. Chem. 2007,31,144)类比，可以发现3-卤-2-醛基苯硼酸合成：从3-卤-2醛基溴苯出发，先用原甲酸三甲酯保护成缩醛，随后与丁基锂超低温条件发生溴锂交换后，再与硼酸三乙酯反应后低温酸性水解得到目标产物。该方法合成中需要将醛基进行保护，同时反应也需要超低温下进行，按照该方法进行放大合成时，产品杂质较多，纯化困难。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明采用采用3-氟苯硼酸出发，通过脱水形成三聚体，利用三聚体在碱性条件下稳定的特点，加入LDA或TEMPLi选择性去质子后，与醛基化试剂反应，酸淬灭的同时硼酸三聚体水解成硼酸，粗品采用亚硫酸氢钠处理后得到3-氟-2-醛基苯硼酸纯品。

一种制备3-氟-2-醛基苯硼酸的方法，其特征在于包括以下步骤：

第一步：3-氟苯硼酸在甲苯或庚烷中加热回流脱水后形成三聚体；

第二步：上述三聚体加入锂试剂去质子，随后加入醛基化试剂，反应结束，反应液滴加入酸中淬灭，同时三聚体水解后得到3-氟-2-醛基苯硼酸粗品；

第三步：上述粗品加入亚硫酸氢钠处理后得到3-氟-2-醛基苯硼酸纯品。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，锂试剂选自LDA或TEMPLi。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，醛基化试剂选自DMF、甲酸乙酯或甲酰基哌啶。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，三聚体、锂试剂和醛基化试剂摩尔比为1:3-3.6:3-5。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，酸性条件下淬灭，选自5-15%盐酸水溶液或3-8%硫酸水溶液调PH为1-2。

进一步地，在上述技术方案中，第三步中，产物核磁定性分析需采用CD3OD做为氘代溶剂。

发明有益效果

本发明路线新颖，与传统方法相比，该方法避免了以往方法中需要事先醛基保护的操作，合成步骤短，操作简便，有利于放大生产。

反应的不同淬灭方式对反应收率影响很大，本发明将反应液滴加入酸中，使得淬灭过程中一直处于酸性水溶液环境，避免了酸加入反应液方式中，体系从碱性环境过度到酸性环境，减少了脱硼产物。

产品的纯化利用醛基本身的特点，加入亚硫酸氢钠成盐，随后再游离的方式，纯化后产品HPLC纯度可以达到99.5%以上。

产物由于自身存在自缩合情况，核磁分析结构定性一直都是难点，本发明采用CD3OD做核磁溶剂，使得单体和自缩合状态全部可以转变成单一态，从而反推确认产物结构。

具体实施方式

实施例1

3-氟苯硼酸三聚体的合成：

在1L的装有回流分水装置的三口瓶内，加入3-氟苯硼酸(140克, 1.0摩尔)和650毫升正庚烷，加热到回流分水，当体系分出约18.3克水，并且体系不再有水继续分出时，停止反应。降温后，将庚烷蒸馏至不流液，得到3-氟苯硼酸三聚体，此时含有约5%庚烷。

3-氟-2-醛基苯硼酸粗品的合成：

氮气保护下，将上述得到的3-氟苯硼酸三聚体加入无水四氢呋喃600毫升溶解均匀后，转移至三口瓶内，随后将体系降温至-10℃至-20℃，加入1M LDA (1.0升, 1.0摩尔)。保温搅拌30分钟后，开始缓慢滴加DMF(88克, 1.2摩尔)，加入过程中控制温度最高不超过-10℃，加入完毕维持该温度下继续搅拌反应1-3小时，随后自然升至室温搅拌3-5小时。TLC检测反应完毕后，将体系降温至0℃，将反应液滴加入15%盐酸水溶液淬灭反应，加入完毕测PH=1-2，继续室温搅拌2-3小时，确保三聚体水解完全。加入乙酸乙酯600毫升萃取，分层，水层弃去。有机层旋干后得到黄色固体3-氟-2-醛基苯硼酸粗品。

3-氟-2-醛基苯硼酸的纯化：