[发明专利]用于治疗胰腺癌的药物

说明书

本申请是中国专利申请CN200880126046.0的分案申请，原申请是 国际申请号PCT/EP2008/068289于2010年8月2日进入中国国家阶段 的申请。

技术领域

本发明涉及胰腺癌的治疗性处理。其特别涉及用于治疗该癌症的新 组合物和相关治疗性处理方法。

背景技术

胰腺癌是法国的第六大常见的癌症死因(在2000年有7181例死亡)， 并且是工业化国家中第五大常见的癌症死因，在美国，其成为第四大常 见的人类死因。在法国，其发病率为每年5至10/100,000个居民，并且 每年在轻微增加(1至2％)。其占消化系统癌症的7％，并且侵袭男性 (60％)更多于侵袭妇女(40％)。因为诊断经常在晚期才进行，所以在一 半病例中检测到转移，结果是该癌症的平均存活时间仅为几个月，5年 存活者为4至6％。所有阶段的中位存活期为4至7个月，在已进行切 除术的患者中，其增加了15至18个月。

如果肿瘤不可进行手术或者显示出转移，则对一般健康状况良好的 知情患者可以考虑进行化疗。应答率为大约15至30％。使用的药物为 吉西他滨(Burris等，EuropeanJournalofCancer，1997，33：18-22)、吉西 他滨和奥沙利铂的组合(Zhao等，Chinese-GermanJournalofClinical Oncology，2007，6(5)：461-463)以及5-氟尿嘧啶与铂衍生物的组合。这 些化疗使得可中度地增加伴有转移的患者的中位存活期，在没有治疗 下，其存活期为4至6个月。

尽管记录到新的化疗的进展，但胰腺癌的预后仍然非常差。甚至在 为了治愈目的而进行手术的患者中，由于局部的转移性复发，5年存活 率仅为约20％。

面对与胰腺癌相关的严重性和非常差的预后，以及尤其是其在西方 国家人群中日益增加的发病率，存在提出比目前提议的治疗更有效的替 代性治疗的实际需要。

天冬酰胺酶是一种由细菌微生物(大肠杆菌(E.coli)或菊欧文氏菌 (Erwiniachrysanthemi))产生的酶，其已被用于抗白血病化疗约30年。 该酶水解并消耗天冬酰胺(用于产生细胞生命必需蛋白质所不可缺少的 氨基酸)。现在，与正常细胞形成对照，某些癌性淋巴母细胞不具有自 身产生天冬酰胺的能力，其依赖细胞外来源合成它们的蛋白质。用天冬 酰胺酶处理从这些细胞中去除该必要组分，并因此导致其死亡。这种抗 有丝分裂剂对肿瘤细胞具有选择性。

然而，天然的天冬酰胺酶诱导产生循环抗体，这导致天冬酰胺酶的 清除增加以及变态反应，有时变态反应非常严重(WangB等，Leukemia， 2003；17(8)：1583-1588)。而且，该酶的半衰期短(24小时)迫使需要反复 注射和住院治疗。这些主要限制导致开发出PEG化形式即PEG-天冬酰 胺酶，其已被FDA批准用于急性淋巴母细胞性白血病(LAL)的一线治 疗。

在20世纪八十年代，许多作者研究了体外天冬酰胺酶对人胰腺癌 细胞系的作用。

天冬酰胺酶对人胰腺癌细胞系(MIAPaca-2)作用的第一个证据由 parYunis等描述于1977年(YunisAA等，IntJCancer，1977；19(1)： 128-35)。在MIAPaca2细胞的存在下培养的天冬酰胺酶对于细胞生长 具有显著的作用，在0.1IU/ml的浓度下抑制全部细胞生长，在0.5和1 IU/ml的浓度下细胞死亡。

该作者还表明该作用对胰腺细胞具有特异性，因为天冬酰胺酶(以1 IU/ml的浓度使用)对于另一种胰腺癌细胞系(PANC-1)具有作用。但是观 察到天冬酰胺酶对人的肺细胞和黑素瘤细胞的生长没有影响。该作者没 有确定MIAPaca-2细胞对天冬酰胺酶的敏感性的机制。

第二年，Wu等人的研究证实了对MIAPaca-2和PANC-1细胞的这 些结果(WuM.等，IntJCancer，197822(6)：728-33)。尽管所述机制仍然 不够明晰，但这些作者提出天冬酰胺酶对胰腺癌细胞的作用通过抑制蛋 白质合成而发生。