[发明专利]与长效注射用帕潘立酮酯相关的给药方案

说明书

本申请是以下申请的分案申请：申请日：2008年12月17日；申 请号：200880126108.8(PCT/EP2008/067738)；发明名称：“与长效注射 用帕潘立酮酯相关的给药方案”。

技术领域

本发明涉及一种用长效帕潘立酮棕榈酸酯注射剂对需要治疗的患 者进行治疗的方法。

发明背景

抗精神病药物疗法是治疗精神分裂症、情感分裂性精神障碍和类 精神分裂症的主要方法。常规的抗精神病药物在20世纪50年代中期 引入。这些典型的或第一代药物通常可以有效地控制精神分裂症的阳 性症状，但对缓和阴性症状或与疾病相关的认知损害不太有效。在20 世纪90年代，人们开发出了以利培酮和奥氮平为代表的非典型抗精神 病药物或第二代药物，它们的特征一般在于可以有效地控制与精神分 裂症相关的阳性和阴性症状。

帕潘立酮棕榈酸酯是帕潘立酮(9-羟基利培酮)的棕榈酸酯，是一 种表现出第二代非典型抗精神病药物特有的多巴胺D₂和血清素(5-羟 色胺2A型)拮抗作用的单胺能拮抗剂。帕潘立酮是利培酮的主要活性 代谢物。缓释(ER)渗透性控释口服给药(OROS)帕潘立酮片剂在美国有 售，用于治疗精神分裂症和维持治疗效果。

正在开发的帕潘立酮棕榈酸酯为长效肌内(i.m.)注射用水性纳米悬 浮液，用于治疗精神分裂症和其它通常用抗精神病药物治疗的疾病。 由于水溶性极低，因此帕潘立酮酯(如帕潘立酮棕榈酸酯)在肌内注 射后被水解成帕潘立酮且可进入体循环之前溶解缓慢。

患有这些精神疾病的许多患者通过可用的口服抗精神病药物稳定 症状；然而，据估计高达75％的患者都难以坚持每日的口服治疗方案， 即存在依从性问题。顺应性方面的问题常常会导致症状恶化、不佳的 治疗反应、频繁复发和再次入院，并且无法得益于康复治疗和心理社 会治疗。

已开发的帕潘立酮棕榈酸酯注射剂通过每月一次的给药方式提供 持续的帕潘立酮血药浓度，这可大大提高给药的依从性。将帕潘立酮 棕榈酸酯配制成水性纳米悬浮液，如美国专利6,577,545和6,555,544 中所述。然而，对该制剂的临床试验进行数据分析后，我们发现通过 这些注射吸收帕潘立酮要远比最初预想的复杂。另外，据发现，在达 到稳态浓度之前，在患者中获得潜在的帕潘立酮治疗血药水平取决于 注射部位。由于在用帕潘立酮治疗患者时要确保获得最佳的血药浓度- 时间曲线困难较大，因此希望开发一种能在需要治疗的患者中实现这 一目标的给药方案。

发明内容

在本发明的一个实施例中，提供了一种对需要治疗的精神病患者 给予帕潘立酮酯的给药方案，其包括：在治疗的第一天，经三角肌注 射约100mg-eq.至约150mg-eq.第一负荷剂量的帕潘立酮，其中帕潘立 酮为配制成缓释制剂的帕潘立酮棕榈酸酯；在治疗的约第6天至第10 天之间，肌内注射约100mg至约150mg-eq第二负荷剂量的帕潘立酮， 其中帕潘立酮为配制成缓释制剂的帕潘立酮棕榈酸酯；以及在治疗的 约第34天至约第38天之间，经臀肌注射约25至约150mg-eq.维持剂 量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为缓释制剂形式的帕潘立酮酯。

在本发明的一个实施例中，提供了一种对需要治疗的精神病患者 给予帕潘立酮酯的给药方案，其包括：在治疗的第一天，经三角肌注 射约100mg-eq.至约150mg-eq.第一负荷剂量的帕潘立酮，其中帕潘立 酮为配制成缓释制剂的帕潘立酮棕榈酸酯；在治疗的约第6天至第10 天之间，肌内注射约100mg至约150mg-eq第二负荷剂量的帕潘立酮， 其中帕潘立酮为配制成缓释制剂的帕潘立酮棕榈酸酯；以及从第二负 荷剂量的日期开始，大约每月一次经臀肌注射约25至约150mg-eq.维 持剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为缓释制剂形式的帕潘立酮酯。