[发明专利]一种4‑(4‑烷基环己氧基)苯硼酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种4-(4-烷基环己氧基)苯硼酸的合成方法，属于精细化工中间体领域。

背景技术

1-磷酸鞘胺醇（S1P）最初发现与细胞生长的调节有关，它是一种存在于细胞核中具有生物活性的脂质信使，由鞘氨醇激酶亚型1（SphK1）产生。S1P通过TRAF2调控TNF-a和NF-кB信号通路，进而参与一系列炎症、抗凋亡和免疫反应。S1P调节试剂对于药物合成具有重要指导意义，目前已有的结构（式I）如下：

该类结构中涉及到关键中间体环己氧苯硼酸的合成，文献（参考：WO2014081756）的制备方法主要为：4-取代环己醇或环己基溴与4-溴苯酚采用Mitsunobu反应后得到环己氧基溴苯，随后再采用Suzuki偶联的方法得到相应的硼酸酯。该方法中Mitsunobu反应会产生大量的三苯基氧膦等废固或是原料环己基溴发生竞争性消除与取代致使4-溴苯酚大量剩余，偶联的方法成本也相对较高，这些都限制了该合成方法的广泛应用。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明提供一种4-(4-烷基环己氧基)苯硼酸的合成方法。采用4-溴苯酚与3-溴-6-烷基环己烯反应生成4-(烷基环己-2-烯氧基)溴苯，该中间体接着与金属镁生成格氏试剂与硼酸三甲酯反应，淬灭后，有机层加入催化氢化，得到4-(4-烷基环己氧基)苯硼酸。

一种4-(4-烷基环己氧基)苯硼酸的合成方法，其特征在于包括以下操作步骤：

第一步：在无机碱存在下，将对溴苯酚与3-溴-6-烷基环己烯加入溶剂中，室温搅拌反应，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液分层，有机层蒸干后，加入甲苯再带一次，得到4-(4-烷基环己-2-烯氧基)溴苯粗品，可以直接用于下步反应中，本步收率85-93%；

第二步：上述中间体加入金属镁和无水四氢呋喃中，引发后制备成格氏试剂，控温-70℃至-10℃条件下，滴加入硼酸酯中反应，反应结束，加入盐酸淬灭反应，分层，水层再次采用乙酸乙酯萃取，合并有机层，加入钯碳催化剂后，通入1大气压氢气进行还原，反应结束，过滤掉催化剂，蒸干溶剂，乙醇和正庚烷混合溶剂打浆后得到产品，本步收率60-82%。

进一步地，在上述技术方案中，所述第一步中，无机碱选自:碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸铯。

进一步地，在上述技术方案中，所述第一步中，溶剂选自:四氢呋喃、二氧六环、DMSO或DMF。

进一步地，在上述技术方案中，所述第一步中，3-溴-6-烷基环己烯中，烷基选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。

进一步地，在上述技术方案中，所述第一步中，对溴苯酚、3-溴-6-烷基环己烯与无机碱当量比为1:1-1.3:1-5。

进一步地，在上述技术方案中，所述第二步中，硼酸酯选自硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯。

进一步地，在上述技术方案中，所述第二步中，4-(4-烷基环己-2-烯氧基)溴苯、金属镁与硼酸酯当量比为1:1-1.2:1-1.5。

进一步地，在上述技术方案中，所述第二步中，钯碳催化剂选自5%或10%两种规格，所加入的量为4-(4-烷基环己-2-烯氧基)溴苯粗品重量的3-10%。

发明有益效果：

该工艺与文献方法相比，采用迂回的方式，利用烯基溴反应活性高，随后在硼酸存在下可以顺利实现双键还原的方式，提高了反应收率，避免了Mitsunobu反应中的大量废固三苯基氧膦，以及采用环己基溴时大量消除副产物环己烯。采用格氏方法制备硼酸替换偶联，降低了反应成本，进一步提高了工艺路线的核心竞争能力。

具体实施方式:

实施例1:

4-环己氧基苯硼酸的合成：

第一步：将对溴苯酚(17.3克，0.10mol)与3-溴环己烯(17.7克，0.11mol)加入130毫升DMSO中，随后再加入碳酸钾(20.7克，0.15mol)，室温搅拌反应，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液调PH=5-6，分层，半饱和食盐水洗，有机层蒸干后，加入甲苯再带一次，得到23.0克4-(环己-2-烯氧基)溴苯固体粗品，GC:95.5%；