[发明专利]使用选择性的BCL-2抑制剂的治疗方法

说明书

使用选择性的BCL‑2抑制剂的治疗方法。本发明涉及用选择性地抑制Bcl‑2抗细胞凋亡蛋白的活性的化合物治疗系统性红斑狼疮、狼疮肾炎或舍格伦综合征的方法。具体地，本发明涉及使用这样的化合物的治疗：所述化合物选择性地抑制Bcl‑2蛋白的活性，就抑制其它BCL‑2家族蛋白(包括Bcl‑x_L)的活性而言具有更低的亲和力。

相关申请信息

本申请是国际申请日为2011年11月22日的发明名称为“使用选择性的BCL-2抑制剂的治疗方法”的PCT/US2011/061769号发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为201180065747.X并且其要求2010年11月23日提交的美国申请号61/416,689的权益，其内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及用选择性地抑制Bcl-2抗细胞凋亡蛋白的活性的化合物治疗系统性红斑狼疮、狼疮肾炎或舍格伦综合征的方法。具体地，本发明涉及使用选择性地抑制Bcl-2蛋白的活性的化合物的治疗，所述化合物具有更低的抑制其它Bcl-2家族蛋白(包括Bcl-x_L)的活性的亲和力。

背景技术

抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白与许多疾病有关。因此，治疗领域存在对抑制抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白的活性的化合物的现有需要。Bcl-2家族的蛋白是有核细胞中的线粒体依赖性细胞凋亡的关键调节剂，且由抗细胞凋亡的成员(Bcl-x_L、Bcl-2、Bcl-w、A1、Mcl-1)和促细胞凋亡的成员(Bak、Bax、Bid、Bim、Bad、Bik、Bmf、Noxa、Puma)组成。

通常，Bcl-2蛋白的表达与许多生理功能有关，所述生理功能包括体内细胞凋亡的抑制，在某些情况下，导致受Bcl-2抑制影响的细胞的增殖。这样，Bcl-2蛋白的抑制可以减少细胞增殖，从而导致改善的与癌症的治疗和预防有关的结果。

在共同拥有的PCT US 2004/36770(公开为WO 2005/049593)和PCT US 2004/37911(公开为WO 2005/024636)中，描述了Bcl-2蛋白在膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞起源的淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、脾癌等中的涉入。

发明内容

本发明的一个实施方案涉及通过施用治疗有效量的选择性地抑制Bcl-2蛋白的化合物来治疗系统性红斑狼疮(SLE)或狼疮肾炎的方法。所述选择性的BCL-2抑制剂通常具有下式(I)：

其中

A¹是N或CH；

B¹是OR¹或NHR¹；

Y¹是CN、NO₂、CF₃、F或Cl；

R¹是(CH₂)_nR²；

R²是环烷基或杂环基；其中所述杂环基和环烷基任选地被一个或多个独立地选择的R⁴、OR⁴、OH、CN或F取代；

R³是杂芳基；其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选择的NH₂、Cl或F取代；

R⁴是烷基、环烷基、杂环基或螺杂环基；其中所述烷基任选地被一个或多个F取代；