[发明专利]一种龙胆醇类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种龙胆醇类化合物的制备方法。

背景技术

龙胆醇是人们首次从链霉菌中提取的一种有机化合物。它不仅具有很高的抗氧化、促进血管生成、抑制细胞凋亡的活性(J.Microbial.Biotechnol.2016,16,475)，而且还对流感病毒H1N1和H3N2显示出抑制活性,半数抑制浓度(IC₅₀)值分别为5.0和5.9μmol·L^-1，选择指数(SI)分别为3.7和3.0（Chin.Pharm.J.2014,49,632）。此外，氯龙胆醇具有极高的防污活性，对多种海洋污损生物的EC₅₀达到0.67μg/mL(Mar.Biotechnol.2006,8,634)，远远低于美国海军规定的防污剂标准（EC₅₀≤25μg/mL）。

对于龙胆醇的合成研究已经有很多人做过了相关的工作。其中，Ahmadibeni利用2,5-二羟甲基苯甲醛通过还原一步制得(Org.Lett.2009,11,2157)；Popik通过用2,4-二羟甲基苯甲醛通过四步反应制得(J.Org.Chem.2010,75,7338)。以上方法的最大缺陷就是原料成本较高，尤其2,5-二羟甲基苯甲醛价格相当昂贵，不利于大批量的生产。基于以上分析我们采用了廉价易得的4-烷氧基苯酚类化合物作为原料通过三步反应制得，且产率相对比较理想。

发明内容

本发明目的在于提供一种龙胆醇类化合物的制备方法。该方法反应步骤少、收率高、适合工业化生产。

1.为实现上述目的，本发明包括以下步骤（见附图）：

a)在碱性条件下，由4-烷氧基苯酚类化合物2与醛酮类化合物制备4-烷氧基水杨醇类化合物3；

b)在氧化剂的作用下，4-烷氧基水杨醇类化合物3发生氧化反应生成龙胆醌类化合物4；

c)在还原剂的作用下，龙胆醌类化合物4发生还原反应生成龙胆醇类化合物1。

2.所述步骤a优化方案：在碱性条件下，由4-烷氧基苯酚类化合物2制备4-烷氧基水杨醇类化合物3的反应优先选择反应温度40°C–60°C；水为反应溶剂；反应时间优先选择为16h–24h；反应所用碱优先选择氢氧化锂（LiOH）、偏硼酸钠（NaBO₂）、氢氧化钠（NaOH）。

3.所述步骤b优化方案：在氧化剂的作用下，4-烷氧基水杨醇类化合物3发生氧化反应生成龙胆醌类化合物4，该反应体系优先选择乙腈和水的混合溶剂（体积比为1:1）为反应溶剂；反应温度优先选择-5°C–5°C，反应时间为0.5h–3h，氧化剂优先选择亚碘酰苯（PhIO）、碘苯二乙酸(PIDA)、二氯二氰基苯醌（DDQ）、氧化银（Ag₂O）、氧气（O₂）、硝酸铈铵（CAN）、稀硝酸（HNO₃）等。

4.所述步骤c优化方案：在还原剂的作用下，龙胆醌类化合物4发生还原反应制备龙胆醇类化合物1，该反应体系优先选择水和二氯甲烷的混合溶剂（体积比为3:1）为反应溶剂，反应温度为室温，反应时间优先选择0.5h–3h，还原剂优先选择叠氮化钠（NaN₃）、连二亚硫酸钠（Na₂S₂O₄）、水合肼（N₂H₄）、硼氢化钠（NaBH₄）、四氢铝锂（LAH）、氢气（Pd/C-H₂、RaneyNi-H₂）等。

与现有的龙胆醇类化合物的合成方法相比，本发明有以下特点：

1.以已知的4-烷氧基苯酚类化合物为起始原料，成本降低，产率相对比较理想，适合大批量生产；

2.本发明合成路线反应条件比较容易控制，容易实施。

附图说明

附图：为本发明具体合成路线图。

具体实施方式