[发明专利]一种链接剂对羟甲基苯氧乙酸的合成方法

说明书

技术领域

链接剂（linker）是多肽合成中的重要试剂，本发明涉及一种链接剂的制备方法，尤其是对羟甲基苯氧乙酸的制备方法。

背景技术

链接剂（linker）是多肽合成中的重要试剂，在多肽合成中起到树脂与保护氨基酸之间的桥梁作用，对羟甲基苯氧乙酸作为酸敏性手臂结构引入聚苯乙烯骨架；作为一种新型载体在固相多肽合成中有广泛应用。英国化学学会杂志(PerkinTrans.1,1981,(2):538-546.)合成路线如下所示：

苯氧乙酸首先在甲醛水溶液中，通入盐酸气进行氯甲基化，得到对氯甲基苯氧乙酸，然后在碱性条件下水解得到对羟甲基苯氧乙酸。其弊端是：第一，甲醛水溶液搅拌时会有大量甲醛挥发，不利于身体健康。第二，制备盐酸气比较麻烦，直接购买盐酸气又比较昂贵。

发明内容

本发明的目的是提供一种链接剂对羟甲基苯氧乙酸制备方法，主要解决现有合成方法中的环境不友好、试剂昂贵等技术问题。

本发明的技术方案为：一种链接剂对羟甲基苯氧乙酸的合成方法，包括以下步骤：对羟基苯甲醛与氯乙酸在浓碱液中缩合，得到对甲酰基苯氧乙酸，对甲酰基苯氧乙酸用还原剂还原，得到对羟甲基苯氧乙酸（HMPLinker）。路线如下：

具体操作步骤为：对羟基苯甲醛悬浮在2倍重量的水中，加入浓碱液调节pH=10，升到70-75℃，加入氯乙酸，用浓碱保持pH在8到9之间，反应温度控制为65-75℃，反应7小时结束，降温到5-15℃，用浓盐酸酸化PH值到2到3之间，析出大量固体，静置过夜，过滤得到中间体对甲酰基苯氧乙酸，烘干，直接投料下一步。对甲酰基苯氧乙酸加入到5倍重量的水中，外围用冰水浴降温到0-10℃之间，用浓碱液调节pH到12，保持0-10℃之间，分四批加入还原剂，完毕，升温到20-25℃之间反应1小时，加入碎冰，用浓盐酸酸化到pH=1-2，析出大量固体，静置1小时，过滤，烘干，得到粗品，粗品用乙酸乙酯-石油醚体系重结晶一次，得到最终产物对羟甲基苯氧乙酸。

所述氯乙酸添加量为10倍当量的氯乙酸或者15倍当量的氯乙酸，优选10倍当量的氯乙酸。

其所述的浓碱液为质量百分浓度30%的氢氧化钠水溶液或者质量百分浓度30%的氢氧化钾水溶液中的一种，优选质量百分浓度30%的氢氧化钠水溶液。

其所述的还原剂为硼氢化钠或者硼氢化钾中的一种，优选硼氢化钾。

本发明的有益效果是：避免使用不利于身体健康且环境不友好的甲醛溶液。不需要使用盐酸气来氯甲基化，避免了制备盐酸气麻烦。本发明两步反应都使用水作为溶剂，成本低廉，适合规模化生产。

附图说明

图1为本发明产品的红外图谱。

图2为本发明产品的核磁共振图谱。

具体实施方式

实施例1：

对羟基苯甲醛悬浮在2倍重量的水中，加入质量百分浓度30%的氢氧化钠水溶液调节pH=10，升到70-75℃，加入10倍当量的氯乙酸，用质量百分浓度30%的氢氧化钠水溶液保持pH在8到9之间，反应温度控制为65-75℃，反应7小时结束，降温到5-15℃，用浓盐酸酸化PH值到2到3之间，析出大量固体，静置过夜，过滤得到中间体对甲酰基苯氧乙酸，烘干，直接投料下一步。对甲酰基苯氧乙酸加入到5倍重量的水中，外围用冰水浴降温到0-10℃之间，用质量百分浓度30%的氢氧化钠水溶液调节pH到12，保持0-10℃之间，分四批加入0.5当量的硼氢化钠，完毕，升温到20-25℃之间反应1小时，加入碎冰，用浓盐酸酸化到pH=1-2，析出大量固体，静置1小时，过滤，烘干，得到粗品，粗品用乙酸乙酯-石油醚体系重结晶一次，得到最终产物对羟甲基苯氧乙酸，收率74%，纯度98.5%。最终产物的红外图谱和核磁共振图谱见图1、2。

实施例2：