[发明专利]用于治疗外周关节、脊柱关节和/或结缔组织的细胞外基质元件的制剂、制造方法和用途

说明书

本发明属于药学领域，并且涉及用于治疗外周关节、脊柱关节和/或结缔组织的细胞外基质元件的外用制剂。所要求保护的制剂提供了药物活性成分、特别是硫酸葡糖胺或其他葡糖胺盐，以及额外成分向受影响的关节的优异(与现有的类似物相比)的透皮递送。还提出了生产所述制剂的方法及其治疗用途。通过临床试验结果证实了所提出的制剂的功效。

技术领域

本发明属于药学领域。更具体地，其涉及用于治疗外周关节(peripheral joint)、脊柱关节(spinal joint)和/或结缔组织的细胞外基质元件的疾病的表面制剂。

背景技术

葡糖胺(2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖)，并且特别是硫酸葡糖胺氯化钾，是内源性糖胺聚糖合成的特异性底物和刺激物。其属于氨基糖类并且是糖胺聚糖和进一步的蛋白聚糖的通用前体和构建单元(building block)，其进而成为生物体结缔组织(筋膜、韧带、肌腱、软骨、关节、关节囊和椎间盘)的细胞外基质的成分。

葡糖胺促进外周关节和脊柱关节(包括椎间盘)的软骨表面的恢复，并防止其侵蚀。它还恢复在关节疾病晚期期间从软骨下方侵蚀的骨组织，增加软骨组织的弹性和回弹性及其对机械应力的抗性，增加关节活动幅度，改善滑液质量并改善微循环，改善关节组织的向性并减少水肿。

此外，葡糖胺具有抗炎和镇痛特性。其减少了对非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatory drug，NSAID)的需求，允许减少NSAID剂量或完全消除NSAID治疗。其抑制超氧化物自由基的形成和破坏软骨组织的酶(胶原酶和磷脂酶)的产生。

葡糖胺已被证明是骨和结缔组织代谢紊乱的预防和治疗中的有效软骨保护剂(chondroprotector)，特别是在胶原和软骨基质中，所述骨和结缔组织代谢紊乱引起炎性和退行性变化[1]。内源性葡糖胺(其是滑液中糖胺聚糖和蛋白聚糖的特异性底物和结构单元)的浓度对退行性疾病的发展和进程有很大的影响。在缺乏内源性葡糖胺的情况下，葡糖胺制剂补充血浆和滑液中的葡糖胺，从而减缓甚至逆转软骨侵蚀。

葡糖胺制剂广泛地表现为含有葡糖胺盐酸盐或硫酸葡糖胺的经口、注射和外用剂型，旨在作为100mg至1500mg的单剂量施用。

基于葡糖胺的制剂常常包含额外成分二甲基硫醚(DMS；其另一名称为甲磺酰基甲烷(MSM))和抗坏血酸，其对生物体具有积极的治疗作用。更具体地，DMS具有镇痛和抗炎作用。此外，其促进羟基自由基的失活，改善炎症部位的代谢过程并减缓周围神经元中的伤害性冲动。DMS拮抗组胺、缓激肽和前列腺素E1的血管作用。

抗坏血酸具有显著的抗氧化和抗血小板特性，抑制前列腺素以及炎症和变态反应的其他介质的产生，并且参与氧化还原过程、糖代谢、血液凝固和组织再生的调节。

现有技术公开了用于治疗关节疾病的药剂，其包含葡糖胺盐、DMS、软膏基质和非甾体抗炎药(专利RU 2259204 C1，2005年8月27日授权；专利EA 007597 B1，2006年12月29日授权)。

现有技术公开了用于治疗关节疾病的药剂，其包含包括在可接受的软膏基质中的葡糖胺盐、硫酸软骨素盐和DMS(2006年3月20日授权的专利RU 2271812 C1)。

现有技术公开了用于护理外周关节和脊柱的药剂，其包含硫酸软骨素、硫酸葡糖胺、乙酰葡糖胺和几种软膏基质变体的混合物(2009年12月20日授权的专利RU 2376011)。

现有技术公开了用于治疗关节疾病的药物组合物，其包含硫酸软骨素、葡糖胺盐、MSM、曲克芦丁、N-甲基-2-吡咯烷酮和软膏基质(2011年1月10日授权的专利RU 2408380)。

现有技术公开了用于治疗关节和肌肉疼痛的组合物，其由辣椒素类(capsaicinoid)、葡糖胺或其盐和软膏基质组成(2004年2月10日授权的专利US 6,689,399)。