[发明专利]一种吡喹酮的制备方法及其中间体化合物有效

专利信息
申请号: 201580075573.3 申请日: 2015-02-12
公开(公告)号: CN107406444B 公开(公告)日: 2019-07-23
发明(设计)人: 张福利;杨哲洲;包如胜;徐伟伟;白骅 申请(专利权)人: 浙江海正药业股份有限公司;上海医药工业研究院
主分类号: C07D471/04 分类号: C07D471/04;A61K31/4985;A61P33/00;A61P33/12
代理公司: 北京永新同创知识产权代理有限公司 11376 代理人: 栾星明;程大军
地址: 318000 浙*** 国省代码: 浙江;33
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摘要:
搜索关键词: 一种 吡喹酮 制备 方法 及其 中间体 化合物
【说明书】:

本发明公开了一种吡喹酮的制备方法及其中间体。所述方法以β‑苯乙胺为起始原料,经与氯乙酰氯、乙醇胺和环己甲酰氯依次发生缩合、取代和酰化反应后,再经氧化和环合反应后即制得目标产物吡喹酮。本发明还公开了制备吡喹酮的两个关键中间体式IV和式V化合物。本发明方法工艺设计合理、简洁,反应条件温和、经济环保,原料价廉易得,关键中间体易于制得,反应总收率高(≥60%),获得的目标产物式I化合物吡喹酮纯度高(HPLC测定纯度≥99.8%),因而易于实现工业化大规模生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域,涉及一种抗寄生虫病药物吡喹酮的制备方法及其中间体,具体涉及一种改进的吡喹酮的制备方法和如式IV、式V所示的中间体化合物,以及所述中间体化合物的制备方法及其用途。

背景技术

吡喹酮(Praziquantel)是一种广谱性抗寄生虫病药物,适用于日本血吸虫病、埃及血吸虫病、曼氏血吸虫病、并殖吸虫病(肺吸虫病)、华支睾吸虫病、包虫病、囊虫病、孟氏裂头蚴病、姜片虫病、缔虫病等的治疗,尤其适用于日本血吸虫病和华支睾吸虫病的治疗。吡喹酮自1980年在德国率先以商品名称“Cesol”上市后,很快成为治疗蠕虫病的首选药物。其化学结构如下式I所示:

德国专利DE 2504250和DE 2508947分别先后公开了以异喹啉为起始原料合成吡喹酮的方法,该方法是目前国内外应用最广泛的合成方法。但是由于其工艺步骤较长(长达8步),因而收率偏低,仅为15%左右;并且该制备过程需要用到氰化物等剧毒化学品,需在高压加氢下操作,危险性大、易发生事故。此外,该方法还存在三废排放量大,环保治理费用高等缺点,因而严重限制了其进一步大规模工业化生产。

韩国专利KR 2002076486公开了以β-苯乙胺、氯乙酰氯、氨基乙醛缩二甲醇等为原料来合成吡喹酮的方法,其反应步骤相对有所减少,且去除了氰化物。但是该工艺中使用的氨基乙醛缩二甲醇价格相对较高,反应活性和选择性较低,需要在较高温度下反应,并会引起副反应,因而不利于工业化生产。

中国专利申请CN 1683346A公开了一种以β-苯乙胺、氨基乙酰卤盐酸盐、卤代乙醛缩醇以及环己甲酰氯为原料,经缩合、环化、酰化合成吡喹酮的方法。该方法工艺简单,环境友好,合成步骤少,总收率可超过50%。但是由于其采用的原料卤代乙醛缩醇价格较高,反应活性和选择性较低,并且原料氨基乙酰卤盐酸盐稳定性较差,易变质,因而同样也不利于工业化生产。

发明内容

鉴于上述现有技术的各种不足,本发明一方面提供一种改进的吡喹酮的制备方法,该方法具有工艺设计合理、简洁,反应条件温和、经济环保,原料价廉易得,并且关键中间体易于制得,反应总收率高(≥60%),获得的目标产物式I化合物吡喹酮纯度高(HPLC测定纯度≥99.8%)等优点,因而易于实现工业化大规模生产。

具体地,本发明提供的吡喹酮的制备方法,包括以下反应步骤:

1)β-苯乙胺与氯乙酰氯在碱性物质的存在下进行缩合反应制备式II化合物;

2)式II化合物与乙醇胺进行取代反应制备式III化合物;

3)式III化合物与环己甲酰氯在碱性物质的存在下进行酰化反应制备式IV化合物;

4)式IV化合物在氧化剂的存在下进行氧化反应制备式V化合物;和

5)式V化合物在环合剂的存在下进行环合反应制备式I吡喹酮。

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